Enzalutamide met en zonder ribociclib voor gemetastaseerde, castratieresistente, chemotherapie-naïeve prostaatkanker die RB-expressie behoudt

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie te geven voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen. Toestemming en HIPPA-autorisatie moeten worden verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures.
2. Mannen van 18 jaar en ouder
3. Histologisch of cytologisch bewijs van prostaatkanker

4. Gedocumenteerde progressieve mCRPC op basis van ten minste een van de volgende criteria:

   • PSA-progressie gedefinieerd als een toename van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde met een toename van de absolute waarde van ten minste 2 ng/ml die wordt bevestigd door een ander PSA-niveau met een minimum van 1 week interval en een minimum PSA van 2 ng/ml.
   • Wekedelenprogressie gedefinieerd als een toename van ≥ 20% in de som van de LD van alle doellaesies op basis van de kleinste som van LD sinds de start van de behandeling of het verschijnen van een of meer nieuwe laesies.
   • Progressie van botziekte (evalueerbare ziekte) of (nieuwe botlaesie(s)) door botscan.

7) Heb testosteron < 50 ng/dL. Patiënten moeten primaire androgeendeprivatie voortzetten met een LHRH-analoog (agonist of antagonist) als ze geen orchidectomie hebben ondergaan. bicalutamide, nilutamide) moeten 4 weken lang geen anti-androgeen gebruiken (uitwasperiode) en er moet bewijs zijn van ziekteprogressie als de anti-androgeen niet meer wordt gebruikt. Patiënten die 6 maanden of korter een anti-androgeen hebben gebruikt, moeten de anti-androgeentherapie stopzetten voordat ze worden opgenomen (geen wash-outperiode vereist).

10) Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l.
• Bloedplaatjes (UNVPLT) ≥ 100 × 109/L.
• Hemoglobine (HGB) ≥ 9 g/dl.
• Kalium (K), totaal calcium (CA) (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium (NA) en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie.
• INR ≤ 1,5.
• Serumcreatinine (CREAT) ≤ 1,5 mg/dL of creatineklaring > 50 ml/min.
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN. Als de patiënt levermetastasen heeft, moeten ALAT en ASAT nog steeds ≤ 2,5 x ULN zijn. Patiënten met levermetastasen en ASAT/ALAT boven deze limiet worden niet ingeschreven.

• Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN; of totaal bilirubine (TBILI) ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert.

  11) De effecten van ribociclib op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan inschrijving, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende ten minste 3 maanden daarna.

  12) Moet orale medicatie kunnen innemen zonder tabletten fijn te maken, op te lossen of te kauwen.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere blootstelling aan abirateronacetaat of andere specifieke CYP-17-remmers. Abirateronacetaat gegeven in de castratiegevoelige setting is toegestaan ​​indien gestopt ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste protocolbehandeling.
2. Eerdere blootstelling aan enzalutamide of andere experimentele AR-gerichte therapie
3. Voorafgaande chemotherapie.
4. Voorafgaande isotopentherapie met strontium-89, samarium of radium-223 binnen 12 weken na inschrijving.
5. Toediening van antischimmelmiddelen (itraconazol, fluconazol, enz.) binnen 4 weken na inschrijving of niet-herstelde bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken na inschrijving zijn toegediend.
6. Geschiedenis van hypofyse- of bijnierdisfunctie, actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte.
7. Bekende symptomatische hersenmetastasen.
8. Gebruik van verboden gelijktijdige medicijnen: immunotherapie, 5 alfa-reductaseremmers, spironolacton, diethylstilbestrol (DES), ketoconazol, nieuwere medicijnen gericht op AR's. OPMERKING: Vanwege het potentieel voor interactie tussen geneesmiddelen, moet het gelijktijdige gebruik van alle andere geneesmiddelen, vrij verkrijgbare medicijnen of alternatieve therapieën worden gedocumenteerd. De hoofdonderzoeker moet worden gewaarschuwd als de patiënt een middel gebruikt dat interageert met het CYP450-systeem.
9. Behandelingsgerelateerde toxiciteit door eerdere therapie > Graad 2.
10. Perifere neuropathie > 2
11. Geschiedenis van overgevoeligheid voor ribociclib of verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ribociclib, inclusief voor pinda's en soja of andere geneesmiddelen geformuleerd met polysorbaat 80; of enzalutamide. Alle kruiden-, alternatieve en voedingssupplementen (d.w.z. PC-Spes, Saw Palmetto, sint-janskruid, enz.). Ze moeten vóór de inschrijving worden stopgezet. Patiënten kunnen doorgaan met een dagelijkse Multi-Vitamine, Calcium en Vitamine D.
12. Geplande operatie of bestraling tijdens protocolbehandeling,
13. Hormonaal werkende middelen (waaronder DES, aldosteron en spironolacton, maar niet GnRH-agonisten of -antagonisten) zijn tijdens het onderzoek verboden en moeten vóór inschrijving worden stopgezet. Voor geen van deze middelen is een uitwasperiode vereist.
14. Start van bisfosfonaat/denosumab-therapie tijdens protocolbehandeling. Patiënten die stabiele doses bisfosfonaten of denosumab gebruiken en waarmee niet minder dan 4 weken voorafgaand aan de inschrijving is begonnen, mogen dit medicijn blijven gebruiken. OPMERKING: Het starten van bisfosfonaat/denosumab-therapie is toegestaan ​​voor de behandeling van osteoporose of preventie van skeletgerelateerde voorvallen (SRE) tijdens de protocolbehandeling.
15. Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker.
16. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie).
17. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht).
18. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.).

19. De patiënt heeft een klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of recente voorvallen, waaronder een van de volgende:

    • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
    • Gedocumenteerde cardiomyopathie
    • Patiënt heeft een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%, zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij screening
    • Geschiedenis van hartritmestoornissen, bijv. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsstoornissen binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving.
    • Familiegeschiedenis van QTc-verlenging of van onverklaarbaar plotseling overlijden op een leeftijd <50 jaar.
    • Bij screening 12 afleidingen ECG, een van de volgende cardiale parameters: bradycardie (hartslag < 50 in rust), tachycardie (hartslag > 90 in rust), PR-interval > 220 msec, QRS-interval > 109 msec of QTcF > 450 msec . Aangeboren lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
    • Systolische bloeddruk (SBP) >160 mmHg of <90 mmHg.
    • Bradycardie (hartslag < 50 in rust), door ECG of pols, bij screening
20. Bij screening, onvermogen om het QTcF-interval op het ECG te bepalen (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTcF >450 msec (met behulp van Fridericia's correctie). Allemaal zoals bepaald door screening-ECG (gemiddelde van ECG's in drievoud)

21. Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan 7 dagen voorafgaand aan inschrijving niet worden stopgezet:

    • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen.
    • Die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5.
    • Die een bekend risico hebben om het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te veroorzaken.
    • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen

22. Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen binnen <2 weken voorafgaand aan inschrijving, of die niet volledig hersteld is van bijwerkingen van een dergelijke behandeling.

    • De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses, topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire)
23. Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan.
24. Patiënt die heeft deelgenomen aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, welke van de twee langer is.
25. Patiënt die ≤ 4 weken radiotherapie heeft gekregen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan inschrijving, en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van dergelijke therapie (uitzonderingen omvatten alopecia) en/of bij wie ≥ 30 % van het beenmerg werd bestraald.

26. Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

    • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot inschrijving
    • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzym-inducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen
27. Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet als een grote operatie beschouwd).
28. Patiënt is niet hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën volgens NCI-CTCAE versie 4.03 Graad <1 (uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia mogen deelnemen aan het onderzoek).
29. Patiënt met een Child-Pugh-score B of C.
30. Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen.
31. Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 30 dagen na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Mannen die een vasectomie hebben ondergaan, moeten een condoom gebruiken om toediening van het medicijn via zaadvloeistof te voorkomen.