Enzalutamidi ribosiklibillä ja ilman sitä metastasoituneelle, kastraattiresistentille, kemoterapiaa vaatimattomalle eturauhassyövälle, joka säilyttää RB-ekspression

Sisällyttämiskriteerit:

1. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA-valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan joko sisällyttää tietoon annettuun suostumukseen tai hankkia erikseen. Suostumus ja HIPPA-valtuutus on hankittava ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä.
2. Miehet 18 vuotta täyttäneet
3. Histologinen tai sytologinen todiste eturauhassyövästä

4. Dokumentoitu progressiivinen mCRPC, joka perustuu vähintään yhteen seuraavista kriteereistä:

   • PSA:n eteneminen määritellään 25 %:n lisäyksinä perusarvoon verrattuna, kun absoluuttinen arvo nousee vähintään 2 ng/ml, jonka vahvistaa toinen PSA-taso vähintään 1 viikon välein ja PSA:n vähimmäisarvo 2 ng/ml.
   • Pehmytkudosten eteneminen määritellään lisäyksinä ≥ 20 % kaikkien kohdevaurioiden LD:n summassa perustuen pienimpään LD-summaan hoidon aloittamisen jälkeen tai yhden tai useamman uuden leesion ilmaantumisena.
   • Luusairauden (arvioitava sairaus) tai (uusi luuvaurio(t)) eteneminen luuskannauksella.

7) Testosteroni on alle 50 ng/dl. Potilaiden on jatkettava primaarista androgeenideprivaatiota LHRH-analogilla (agonisti tai antagonisti), jos heille ei ole tehty orkiektomiaa 8) ECOG-suorituskyky 0-1 9) Potilaat, jotka saavat pitkäaikaista (> 6 kuukautta) antiandrogeenihoitoa (esim. flutamidi, bikalutamidi, nilutamidi) on poistettava antiandrogeenista 4 viikon ajan (huuhtelujakso), ja sen on osoitettava taudin etenemistä anti-androgeenin ulkopuolella. Potilaiden, jotka ovat saaneet antiandrogeenilääkitystä 6 kuukautta tai vähemmän, on lopetettava antiandrogeenihoito ennen osallistumista (ei vaadi huuhtoutumisaikaa).

10) Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l.
• Verihiutaleet (UNVPLT) ≥ 100 × 109/l.
• Hemoglobiini (HGB) ≥ 9 g/dl.
• Kalium (K), kokonaiskalsium (CA) (korjattu seerumin albumiiniin), magnesium, natrium (NA) ja fosfori laitoksen normaaleissa rajoissa tai korjattu normaaleihin rajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
• INR ≤ 1,5.
• Seerumin kreatiniini (CREAT) ≤ 1,5 mg/dl tai kreatiinin puhdistuma > 50 ml/min.
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN. Jos potilaalla on maksametastaaseja, ALAT- ja ASAT-arvojen on silti oltava ≤ 2,5 x ULN. Potilaita, joilla on maksametastaaseja ja ASAT/ALAT yli tämän rajan, ei oteta mukaan.

• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN; tai kokonaisbilirubiini (TBILI) ≤ 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.

  11) Ribosiklibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta. Miesten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisyä ennen ilmoittautumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 3 kuukautta sen jälkeen.

  12) On kyettävä ottamaan suun kautta otettavat lääkkeet murskaamatta, liuottamatta tai pureskelematta tabletteja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi altistuminen abirateroniasetaatille tai muille spesifisille CYP-17:n estäjille. Abirateroniasetaatin antaminen kastraatioherkässä ympäristössä on sallittua, jos se lopetetaan vähintään 6 kuukautta ennen alkuperäistä protokollahoitoa.
2. Aiempi altistuminen ensalutamidille tai muulle tutkittavalle AR:lle suunnatulle hoidolle
3. Aikaisempi kemoterapia.
4. Aiempi isotooppihoito strontium-89:llä, samariumilla tai radium-223:lla 12 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
5. Sienilääkkeiden (itrakonatsoli, flukonatsoli jne.) antaminen 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta tai parantumattomat haittavaikutukset, jotka johtuvat lääkkeistä, joita on annettu yli 4 viikkoa rekisteröinnin jälkeen.
6. Aivolisäkkeen tai lisämunuaisen toimintahäiriö, aktiivinen tai oireinen virushepatiitti tai krooninen maksasairaus.
7. Tunnetut oireenmukaiset aivometastaasit.
8. Kiellettyjen samanaikaisten lääkkeiden käyttö: immunoterapia, 5-alfa-reduktaasin estäjät, spironolaktoni, dietyylistilbestroli (DES), ketokonatsoli, uudemmat allergisiin reaktioihin kohdistetut lääkkeet. HUOMAUTUS: Lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten mahdollisuuden vuoksi kaikkien muiden lääkkeiden, käsikauppalääkkeiden tai vaihtoehtoisten hoitomuotojen samanaikainen käyttö on dokumentoitava. Päätutkijaa tulee varoittaa, jos potilas käyttää aineita, joilla on vuorovaikutus CYP450-järjestelmän kanssa.
9. Hoitoon liittyvä toksisuus aikaisemmasta hoidosta > aste 2.
10. Perifeerinen neuropatia > 2
11. Aiempi yliherkkyys ribosiklibille tai yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ribosiclib, mukaan lukien maapähkinä ja soija tai muut polysorbaatti 80:n kanssa formuloidut lääkkeet; tai enzalutamidi. Kaikki yrtti-, vaihtoehto- ja ravintolisät (esim. PC-Spes, Saw Palmetto, mäkikuisma jne.). Ne on lopetettava ennen ilmoittautumista. Potilaat voivat jatkaa päivittäistä monivitamiini-, kalsium- ja D-vitamiinihoitoa.
12. Suunniteltu leikkaus tai sädehoito protokollahoidon aikana,
13. Hormonaalisesti vaikuttavat aineet (mukaan lukien DES, aldosteroni ja spironolaktoni, mutta eivät GnRH-agonistit tai -antagonistit) ovat kiellettyjä kokeen aikana, ja niiden käyttö on lopetettava ennen tutkimusta. Mitään huuhtoutumisaikaa ei vaadita millekään näistä aineista.
14. Bisfosfonaatti/denosumabihoidon aloittaminen protokollahoidon aikana. Potilaat, jotka saavat vakaita bisfosfonaatti- tai denosumabiaannoksia, jotka on aloitettu vähintään 4 viikkoa ennen osallistumista, voivat jatkaa tämän lääkkeen käyttöä. HUOMAA: Bisfosfonaatti/denosumabihoidon aloittaminen sallitaan osteoporoosin hoitoon tai luustoon liittyvien tapahtumien (SRE) ehkäisyyn protokollahoidon aikana.
15. Potilaalla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä ilmoittautumisesta, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, ei-melanomatoottista ihosyöpää tai parantavasti leikattua kohdunkaulan syöpää.
16. Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).
17. Potilaalla on tiedossa HIV-infektio (testaus ei pakollinen).
18. Potilaalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä, olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi tutkimussuunnitelman noudattamisen (esim. krooninen haimatulehdus, krooninen aktiivinen hepatiitti, aktiivinen hoitamaton tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot jne.).

19. Potilaalla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai viimeaikaisia ​​tapahtumia, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Aiempi sepelvaltimon oireyhtymä (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
    • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
    • Dokumentoitu kardiomyopatia
    • Potilaan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on < 50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO) seulonnassa
    • Anamneesissa sydämen rytmihäiriöitä, esim. kammio-, supraventrikulaarisia, solmukuolevia rytmihäiriöitä tai johtumishäiriöitä 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
    • Suvussa QTc-ajan pidentyminen tai selittämätön äkillinen kuolema alle 50-vuotiaana.
    • 12-kytkentäisen EKG:n seulonnassa jokin seuraavista sydämen parametreista: bradykardia (syke < 50 levossa), takykardia (syke > 90 levossa), PR-väli > 220 ms, QRS-väli > 109 ms tai QTcF > 450 ms. . Synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
    • Systolinen verenpaine (SBP) >160 mmHg tai <90 mmHg.
    • Bradykardia (syke < 50 levossa), EKG:llä tai pulssilla, seulonnassa
20. Seulonnassa kyvyttömyys määrittää QTcF-väliä EKG:ssä (eli: lukukelvoton tai ei tulkittavissa) tai QTcF > 450 ms (käyttämällä Friderician korjausta). Kaikki määritetään seulonta-EKG:llä (kolmen EKG:n keskiarvo)

21. Potilas saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, eikä sitä voida keskeyttää 7 päivää ennen ilmoittautumista:

    • Tunnetut voimakkaat CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pummelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit.
    • Niillä on kapea terapeuttinen ikkuna ja ne metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta.
    • Niillä on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes.
    • Kasviperäiset valmisteet/lääkkeet, ravintolisät

22. Potilas saa parhaillaan tai on saanut systeemisiä kortikosteroideja alle 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista tai hän ei ole täysin toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.

    • Seuraavat kortikosteroidien käyttötarkoitukset ovat sallittuja: kerta-annokset, paikalliset annokset (esim. ihottuman hoitoon), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim.
23. Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienen molekyylipainon hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittu.
24. Potilas, joka on osallistunut aiempaan tutkimustutkimukseen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai 5 tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi.
25. Potilas, joka on saanut sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista ja joka ei ole toipunut asteeseen 1 tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (poikkeuksia ovat hiustenlähtö) ja/tai joilla on ≥ 30 % luuytimestä säteilytettiin.

26. Potilaat, joilla on keskushermostoa (CNS), elleivät he täytä KAIKKI seuraavia kriteerejä:

    • Vähintään 4 viikkoa aiemman hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) ilmoittautumiseen
    • Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvain seulonnan aikana ja steroideja ja/tai entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä aivometastaasien varalta
27. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai hän ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista (kasvainbiopsiaa ei pidetä suurena leikkauksena).
28. Potilas ei ole toipunut kaikista myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aiempiin syöpähoitoihin NCI-CTCAE-versioon 4.03, aste <1 (poikkeus tähän kriteeriin: potilaat, joilla on minkä tahansa asteinen hiustenlähtö, voivat osallistua tutkimukseen).
29. Potilas, jolla on Child-Pugh-pisteet B tai C.
30. Potilaalla on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen tai kyvyttömyys antaa suostumusta.
31. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 30 päivää hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa siittää lasta tänä aikana. Vasektomoidun miesten on käytettävä kondomia, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta.