- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02555189
Enzalutamide con e senza Ribociclib per carcinoma prostatico metastatico, resistente alla castrazione, naive alla chemioterapia che conserva l'espressione di RB
Studio randomizzato di fase IB/II su enzalutamide con e senza ribociclib in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, naïve alla chemioterapia che conserva l'espressione di RB
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
- Altro: Analisi dei biomarcatori di laboratorio
- Altro: Studio farmacologico
- Procedura: Risonanza magnetica
- Procedura: Biopsia
- Procedura: Tomografia computerizzata
- Procedura: Raccolta di campioni biologici
- Droga: Ribociclib
- Procedura: Ecocardiografia
- Procedura: Scansione di acquisizione multigate
- Droga: Enzalutamide
- Procedura: Scintigrafia ossea
Descrizione dettagliata
OBIETTIVI PRIMARI:
I. Determinare la dose massima tollerata di ribociclib in combinazione con 160 mg di enzalutamide. (Fase Ib)
II. Determinare l'efficacia rispetto alla percentuale di soggetti che raggiungono una riduzione >= 50% dell'antigene prostatico specifico (PSA) a 12 settimane. (Fase II)
OBIETTIVI SECONDARI:
I. Sopravvivenza libera da progressione del PSA.
II. Sopravvivenza libera da progressione radiografica.
III. Sicurezza.
IV. Farmacocinetica.
OBIETTIVI TERZIARI:
I. Valutare l'espressione del retinoblastoma (RB) nelle cellule tumorali circolanti (CTC) e nel tessuto tumorale.
II. Valutare altri meccanismi di resistenza alla castrazione (come la variante del recettore degli androgeni [AR] [v]7) nel tessuto tumorale e nelle CTC.
III. Per esplorare i meccanismi di resistenza degli inibitori della chinasi ciclina dipendente (CDK) 4/6 nei campioni tumorali in pazienti che progrediscono con enzalutamide e ribociclib.
IV. Esplorare l'uso/la correlazione dell'acido desossiribonucleico (DNA)/esosomi circolanti nei pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) trattati con enzalutamide con e senza ribociclib.
V. Profili androgeni e correlazione con i risultati clinici. VI. Sviluppo di sistemi di espianti modello da correlare con l'esito clinico.
SCHEMA: Questo è uno studio di fase I, dose-escalation di ribociclib seguito da uno studio di fase II.
FASE Ib: i pazienti ricevono enzalutamide per via orale (PO) una volta al giorno (QD) nei giorni 1-28 e ribociclib PO QD nei giorni 1-21. I corsi si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
FASE II: i pazienti vengono randomizzati a 1 dei 2 bracci di trattamento.
BRACCIO A: i pazienti ricevono enzalutamide PO QD nei giorni 1-28. I corsi si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
BRACCIO B: i pazienti ricevono enzalutamide PO QD nei giorni 1-28 e ribociclib PO QD nei giorni 1-21. I corsi si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti ogni 3 mesi per 24 mesi.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109
- University of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Stati Uniti, 14263
- Roswell Park Cancer Institute
-
New York, New York, Stati Uniti, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19107
- Thomas Jefferson University
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente. Il consenso e l'autorizzazione HIPPA devono essere ottenuti prima di qualsiasi procedura di screening.
- Maschi di età pari o superiore a 18 anni
- Prova istologica o citologica di cancro alla prostata
mCRPC progressivo documentato basato su almeno uno dei seguenti criteri:
- Progressione del PSA definita come aumento del 25% rispetto al valore basale con un aumento del valore assoluto di almeno 2 ng/ml confermato da un altro livello di PSA con un intervallo minimo di 1 settimana e un PSA minimo di 2 ng/ml.
- Progressione dei tessuti molli definita come un aumento ≥ 20% della somma della LD di tutte le lesioni bersaglio sulla base della somma più piccola di LD dall'inizio del trattamento o dalla comparsa di una o più nuove lesioni.
- Progressione della malattia ossea (malattia valutabile) o (nuove lesioni ossee) mediante scintigrafia ossea.
7) Avere testosterone < 50 ng/dL. I pazienti devono continuare la privazione primaria degli androgeni con un analogo dell'LHRH (agonista o antagonista) se non sono stati sottoposti a orchiectomia 8) Performance status ECOG di 0-1 9) Pazienti in terapia antiandrogena a lungo termine (>6 mesi) (ad es. bicalutamide, nilutamide) dovranno essere sospesi dall'anti-androgeno per 4 settimane (periodo di wash-out) e mostrare segni di progressione della malattia senza l'anti-androgeno. I pazienti che hanno assunto un anti-androgeno per 6 mesi o meno dovranno interrompere la terapia anti-androgena prima dell'arruolamento (non è richiesto alcun periodo di wash-out).
10) Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio:
- Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L.
- Piastrine (UNVPLT) ≥ 100 × 109/L.
- Emoglobina (HGB) ≥ 9 g/dl.
- Potassio (K), calcio totale (CA) (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio (NA) e fosforo entro limiti normali per l'istituto o corretti entro limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio.
- EUR ≤ 1,5.
- Creatinina sierica (CREAT) ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatina > 50 mL/min.
- Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST devono essere ancora ≤ 2,5 x ULN. I pazienti con metastasi epatiche e AST/ALT superiori a questo limite non verranno arruolati.
Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN; o bilirubina totale (TBILI) ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
11) Gli effetti di ribociclib sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'arruolamento, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi successivi.
12) Deve essere in grado di assumere farmaci per via orale senza frantumare, sciogliere o masticare compresse.
Criteri di esclusione:
- Precedente esposizione ad abiraterone acetato o ad altri inibitori specifici del CYP-17. L'abiraterone acetato somministrato in un ambiente sensibile alla castrazione è consentito se interrotto almeno 6 mesi prima del trattamento iniziale del protocollo.
- Precedente esposizione a enzalutamide o altra terapia sperimentale diretta contro gli AR
- Precedente chemioterapia.
- Precedente terapia isotopica con stronzio-89, samario o radio-223 entro 12 settimane dall'arruolamento.
- Somministrazione di agenti antifungini (itraconazolo, fluconazolo, ecc.) entro 4 settimane dall'arruolamento o eventi avversi non recuperati a causa di agenti somministrati più di 4 settimane dall'arruolamento.
- Storia di disfunzione ipofisaria o surrenale, epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica.
- Metastasi cerebrali sintomatiche note.
- Uso di qualsiasi farmaco concomitante proibito: immunoterapia, inibitori della 5 alfa reduttasi, spironolattone, dietilstilbestrolo (DES), ketoconazolo, nuovi farmaci mirati agli AR. NOTA: A causa della potenziale interazione tra farmaci, l'uso concomitante di tutti gli altri farmaci, farmaci da banco o terapie alternative deve essere documentato. Il ricercatore principale deve essere avvisato se il paziente sta assumendo agenti che interagiscono con il sistema CYP450.
- Tossicità correlata al trattamento da terapia precedente > Grado 2.
- Neuropatia periferica > 2
- Storia di ipersensibilità a ribociclib o composti di composizione chimica o biologica simile a ribociclib inclusi arachidi e soia o altri farmaci formulati con polisorbato 80; o enzalutamide. Tutti gli integratori erboristici, alternativi e alimentari (es. PC-Spes, Saw Palmetto, St John Wort, ecc.). Devono essere sospesi prima dell'iscrizione. I pazienti possono continuare con un multivitaminico quotidiano, calcio e vitamina D.
- Chirurgia pianificata o radioterapia durante il trattamento del protocollo,
- Gli agenti ad azione ormonale (inclusi DES, aldosterone e spironolattone ma esclusi gli agonisti o gli antagonisti del GnRH) sono vietati durante lo studio e devono essere interrotti prima dell'arruolamento. Non sarà richiesto alcun periodo di washout per nessuno di questi agenti.
- Inizio della terapia con bifosfonati/denosumab durante il trattamento del protocollo. I pazienti che assumono dosi stabili di bifosfonati o denosumab che sono stati avviati non meno di 4 settimane prima dell'arruolamento possono continuare con questo farmaco. NOTA: l'inizio della terapia con bisfosfonato/denosumab sarà consentito per il trattamento dell'osteoporosi o la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (SRE) durante il trattamento del protocollo.
- - Il paziente presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo.
- - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
- Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio).
- Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, o infezioni fungine, batteriche o virali incontrollate, ecc.).
Il paziente presenta una cardiopatia clinicamente significativa e non controllata e/o eventi recenti, tra cui uno dei seguenti:
- Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti l'arruolamento
- Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
- Cardiomiopatia documentata
- Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening
- Storia di eventuali aritmie cardiache, ad es. Aritmie ventricolari, sopraventricolari, linfonodali o anomalie della conduzione entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
- Storia familiare di prolungamento dell'intervallo QTc o di morte improvvisa inspiegabile a <50 anni di età.
- Durante lo screening dell'ECG a 12 derivazioni, uno qualsiasi dei seguenti parametri cardiaci: bradicardia (frequenza cardiaca < 50 a riposo), tachicardia (frequenza cardiaca > 90 a riposo), intervallo PR > 220 msec, intervallo QRS > 109 msec o QTcF > 450 msec . Sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo.
- Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o <90 mmHg.
- Bradicardia (frequenza cardiaca < 50 a riposo), all'ECG o al polso, allo screening
- Allo screening, incapacità di determinare l'intervallo QTcF sull'ECG (cioè: illeggibile o non interpretabile) o QTcF >450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia). Tutto come determinato dall'ECG di screening (media di ECG triplicati)
Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'arruolamento:
- Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, inclusi pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia.
- Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5.
- Che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta.
- Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari
Pazienti che stanno attualmente ricevendo o hanno ricevuto corticosteroidi sistemici entro <2 settimane prima dell'arruolamento o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento.
- Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari)
- Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
- Pazienti che hanno partecipato a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo.
- Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤ 2 settimane prima dell'arruolamento e che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o in cui ≥ 30 % del midollo osseo è stato irradiato.
Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:
- Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'arruolamento
- Tumore del sistema nervoso centrale clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e/o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali
- Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento o non si è ripreso dagli effetti collaterali maggiori (la biopsia tumorale non è considerata un intervento chirurgico maggiore).
- Il paziente non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali al grado <1 NCI-CTCAE versione 4.03 (eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nello studio).
- Paziente con punteggio Child-Pugh B o C.
- Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso.
- I maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato dagli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Sperimentale: Trattamento (enzalutamide, ribociclib)
I pazienti ricevono enzalutamide PO QD nei giorni 1-28 e ribociclib PO QD nei giorni 1-21 di ciascun ciclo.
I cicli si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
I pazienti vengono sottoposti anche a prelievo di campioni di sangue, biopsia tumorale, ECHO o MUGA, scintigrafia ossea e TC o MRI durante lo studio.
|
Studi correlati
Studi correlati
Sottoponiti a risonanza magnetica
Altri nomi:
Sottoponiti a biopsia del tumore
Altri nomi:
Sottoponiti a CT
Altri nomi:
Sottoponiti al prelievo di campioni di sangue
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
Sottoponiti a ECHO
Altri nomi:
Sottoponiti a MUGA
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
Sottoponiti a scintigrafia ossea
Altri nomi:
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Incidenza della tossicità dose-limitante di ribociclib (Fase IB)
Lasso di tempo: 28 giorni
|
Sarà definito come un evento avverso o un valore di laboratorio anomalo clinicamente significativo valutato come non correlato alla malattia, alla progressione della malattia, a malattie intercorrenti o a farmaci concomitanti.
Tutte le analisi saranno descrittive.
|
28 giorni
|
Proporzione di pazienti con una riduzione >= 50% dell'antigene prostatico specifico (PSA) (Fase II)
Lasso di tempo: 12 settimane
|
Verrà utilizzato un disegno Simon a due fasi per un endpoint PSA50 a 12 settimane con un'ipotesi nulla del 78%, un'ipotesi alternativa del 93%, alfa di 0,10, potenza del 90% e 11 soggetti trattati nella prima fase.
|
12 settimane
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
|
Fino a 2 anni
|
|
Sopravvivenza libera da progressione del PSA (PFS)
Lasso di tempo: Tempo della prima dose fino alla progressione (aumento del 25% del PSA dal nadir) o alla morte, valutata fino a 2 anni
|
Riassunto per braccio di trattamento utilizzando i grafici di Kaplan-Meier.
La PFS mediana sarà stimata dall'analisi di Kaplan-Meier.
|
Tempo della prima dose fino alla progressione (aumento del 25% del PSA dal nadir) o alla morte, valutata fino a 2 anni
|
PFS radiografica (rPFS)
Lasso di tempo: Tempo dall'inizio del trattamento alla progressione della malattia nelle ossa o nei tessuti molli o alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutato fino a 2 anni
|
Riassunto utilizzando i grafici di Kaplan-Meier.
La rPFS mediana sarà stimata dall'analisi di Kaplan-Meier.
|
Tempo dall'inizio del trattamento alla progressione della malattia nelle ossa o nei tessuti molli o alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutato fino a 2 anni
|
Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Proporzione di pazienti con tumori RB positivi tra i pazienti sottoposti a screening mediante immunoistochimica (IHC) e firma genetica
Lasso di tempo: Linea di base
|
Stimato insieme ad appropriati intervalli di confidenza al 95%.
La correlazione tra IHC e i livelli di espressione genica sarà misurata utilizzando i coefficienti di correlazione di Pearson o Spearman.
L'analisi dei dati sull'espianto del tumore utilizzerà modelli a effetti misti lineari o lineari generalizzati per misurazioni ripetute a seconda del risultato di interesse.
|
Linea di base
|
Proporzione di campioni per i quali è possibile ottenere con successo lo stato RB
Lasso di tempo: Linea di base
|
Stimato come misura di fattibilità.
|
Linea di base
|
Profili androgeni
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
|
L'associazione dei profili degli androgeni con gli esiti clinici utilizzerà la regressione logistica o la regressione dei rischi proporzionali di Cox, a seconda dei casi.
|
Fino a 2 anni
|
Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: William Kevin Kelly, MD, Thomas Jefferson University
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Neoplasie urogenitali
- Neoplasie per sede
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Neoplasie genitali, maschio
- Malattie della prostata
- Malattie urogenitali
- Malattie urogenitali maschili
- Malattie genitali, maschio
- Malattie genitali
- Neoplasie prostatiche
- Carcinoma
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Inibitori enzimatici
- Agenti antineoplastici
- Modulatori della tubulina
- Agenti antimitotici
- Modulatori della mitosi
- Agenti antiparassitari
- Agenti antinematodi
- Antielmintici
- Mebendazolo
- Piperazina
- Piperazina citrato
- DMP 777
Altri numeri di identificazione dello studio
- 15G.322
- CLEE011XUS12T (Altro identificatore: Novartis)
- c15-153 (Altro identificatore: PCCTC)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .
Prove cliniche su Analisi dei biomarcatori di laboratorio
-
ORIOL BESTARDCompletatoTrapianto di rene | Infezione da CMVSpagna, Belgio
-
Progenity, Inc.CompletatoSindrome di Down | Aneuploidia | Sindrome di DiGeorge | Sindrome di Turner | Sindrome di Klinefelter | Delezione cromosomica | Sindrome di Edwards | Sindrome di PatauStati Uniti
-
Vanderbilt University Medical Center4DMedicalCompletato
-
RWTH Aachen UniversitySconosciutoEmorragia subaracnoidea aneurismaticaGermania
-
Central and North West London NHS Foundation TrustBritish HIV Association (BHIVA)Non ancora reclutamentoInfezioni da HIV | Epatite B
-
Bakirkoy Dr. Sadi Konuk Research and Training HospitalReclutamento
-
University of MiamiAttivo, non reclutante
-
Universidad Miguel Hernandez de ElcheInstitut Català de la Salut; Andaluz Health Service; Osakidetza; Servicio Madrileño... e altri collaboratoriCompletatoMalattie professionaliSpagna
-
Rio de Janeiro State UniversityCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior.; Conselho Nacional... e altri collaboratoriCompletatoMalattia cardiovascolare | Carenza di vitamina D | Condizioni correlate alla menopausaBrasile
-
RenJi HospitalSconosciutoCarcinoma a cellule squamose dell'esofagoCina