Enzalutamid med och utan ribociclib för metastaserande, kastratresistent, kemoterapi-naiv prostatacancer som bibehåller RB-uttryck

Inklusionskriterier:

1. Villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke och HIPAA-auktorisering för utlämnande av personlig hälsoinformation. OBS: HIPAA-auktorisering kan antingen inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat. Samtycke och HIPPA-tillstånd måste erhållas före eventuella screeningprocedurer.
2. Män 18 år och uppåt
3. Histologiska eller cytologiska bevis på prostatacancer

4. Dokumenterad progressiv mCRPC baserat på minst ett av följande kriterier:

   • PSA-progression definieras som 25 % ökning över baslinjevärdet med en ökning av det absoluta värdet på minst 2 ng/ml som bekräftas av en annan PSA-nivå med ett minimum av 1 veckas intervall och ett minimum av PSA på 2 ng/ml.
   • Mjukdelsprogression definierad som en ökning ≥ 20 % av summan av LD av alla målskador baserat på den minsta summan LD sedan behandlingen startade eller uppkomsten av en eller flera nya lesioner.
   • Progression av bensjukdom (utvärderbar sjukdom) eller (ny(a) benskador) genom benskanning.

7) Har testosteron < 50 ng/dL. Patienter måste fortsätta primär androgenbrist med en LHRH-analog (agonist eller antagonist) om de inte har genomgått orkiektomi 8) ECOG-prestandastatus på 0-1 9) Patienter på långvarig (>6 månader) antiandrogenbehandling (t.ex. flutamid, bicalutamid, nilutamid) kommer att behöva vara avstängd från antiandrogen i 4 veckor (uttvättningsperiod) och visa tecken på sjukdomsprogression från antiandrogen. Patienter som har varit på anti-androgen i 6 månader eller mindre kommer att behöva avbryta anti-androgenbehandling före inskrivningen (ingen uttvättningsperiod krävs).

10) Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt följande laboratorievärden:

• Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L.
• Trombocyter (UNVPLT) ≥ 100 × 109/L.
• Hemoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl.
• Kalium (K), totalt kalcium (CA)(korrigerat för serumalbumin), magnesium, natrium (NA) och fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerade till inom normala gränser med tillskott före första dos av studiemedicin.
• INR ≤ 1,5.
• Serumkreatinin (CREAT) ≤ 1,5 mg/dL eller kreatinclearance > 50 ml/min.
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN. Om patienten har levermetastaser måste ALAT och ASAT fortfarande vara ≤ 2,5 x ULN. Patienter med levermetastaser och ASAT/ALAT över denna gräns kommer inte att inkluderas.

• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN; eller totalt bilirubin (TBILI) ≤ 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.

  11) Effekterna av ribociclib på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända. Män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel före inskrivningen, under hela studiedeltagandet och i minst 3 månader därefter.

  12) Måste kunna ta oral medicin utan att krossa, lösa upp eller tugga tabletter.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare exponering för abirateronacetat eller andra specifika CYP-17-hämmare. Abirateronacetat som ges i en kastrationskänslig miljö är tillåtet om det stoppas minst 6 månader före den initiala protokollbehandlingen.
2. Tidigare exponering för enzalutamid eller annan AR-inriktad terapi
3. Tidigare kemoterapi.
4. Tidigare isotopbehandling med strontium-89, samarium eller radium-223 inom 12 veckor efter inskrivning.
5. Administrering av svampdödande medel (itrakonazol, flukonazol, etc) inom 4 veckor efter inskrivningen eller oåtervunna biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor efter inskrivningen.
6. Historik med hypofys- eller binjuredysfunktion, aktiv eller symptomatisk viral hepatit eller kronisk leversjukdom.
7. Kända symtomatiska hjärnmetastaser.
8. Användning av förbjudna samtidiga läkemedel: immunterapi, 5 alfa-reduktashämmare, spironolakton, dietylstilbestrol (DES), ketokonazol, nyare mediciner inriktade på AR. OBS: På grund av risken för läkemedelsinteraktion måste samtidig användning av alla andra läkemedel, receptfria läkemedel eller alternativa terapier dokumenteras. Huvudprövare ska varnas om patienten tar något medel som interagerar med CYP450-systemet.
9. Behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare behandling > grad 2.
10. Perifer neuropati > 2
11. Historik med överkänslighet mot ribociclib eller föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ribociclib inklusive mot jordnötter och soja eller andra läkemedel formulerade med polysorbat 80; eller enzalutamid. Alla växtbaserade, alternativa och kosttillskott (d.v.s. PC-Spes, Saw Palmetto, Johannesört, etc.). De måste avbrytas innan registrering. Patienter kan fortsätta på en daglig multivitamin, kalcium och vitamin D.
12. Planerad operation eller strålbehandling under protokollbehandling,
13. Hormonellt verkande medel (inklusive DES, aldosteron och spironolakton men inte inklusive GnRH-agonister eller -antagonister) är förbjudna under försöket och måste stoppas före registrering. Ingen tvättperiod kommer att krävas för något av dessa medel.
14. Initiering av bisfosfonat/denosumabbehandling under protokollbehandling. Patienter på stabila doser av bisfosfonater eller denosumab som har påbörjats minst 4 veckor före inskrivning kan fortsätta med denna medicin. OBS: Initiering av bisfosfonat/denosumab-behandling kommer att tillåtas för behandling av osteoporos eller förebyggande av skelettrelaterade händelser (SRE) under protokollbehandling.
15. Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år efter inskrivningen, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer.
16. Patienten har försämrad gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
17. Patienten har en känd historia av HIV-infektion (testning är inte obligatorisk).
18. Patienten har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t.ex. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerade svamp-, bakterie- eller virusinfektioner, etc.).

19. Patienten har kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffade händelser inklusive något av följande:

    • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 12 månader före inskrivning
    • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
    • Dokumenterad kardiomyopati
    • Patienten har en vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram (ECHO) vid screening
    • Historik om alla hjärtarytmier, t.ex. ventrikulära, supraventrikulära, nodala arytmier eller överledningsstörningar inom 12 månader före inskrivningen.
    • Familjehistoria med QTc-förlängning eller oförklarlig plötslig död vid <50 års ålder.
    • Vid screening av 12-avlednings-EKG, någon av följande hjärtparametrar: bradykardi (hjärtfrekvens < 50 i vila), takykardi (hjärtfrekvens > 90 i vila), PR-intervall > 220 ms, QRS-intervall >109 ms, eller QTcF >450 ms . Medfödd långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
    • Systoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg.
    • Bradykardi (puls < 50 i vila), genom EKG eller puls, vid screening
20. Vid screening, oförmåga att bestämma QTcF-intervallet på EKG (dvs: oläsbart eller inte tolkbart) eller QTcF >450 msek (med hjälp av Fridericias korrigering). Allt som fastställts genom screening-EKG (medelvärde av tredubbla EKG)

21. Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar före inskrivning:

    • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner.
    • Som har ett smalt terapeutiskt fönster och huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5.
    • Som har en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes.
    • Örtpreparat/läkemedel, kosttillskott

22. Patienten får eller har fått systemiska kortikosteroider inom <2 veckor före inskrivningen, eller som inte har återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling.

    • Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser, topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära)
23. Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller på annat sätt. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten.
24. Patient som har deltagit i en tidigare undersökningsstudie inom 30 dagar före inskrivning eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst.
25. Patient som har fått strålbehandling ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 2 veckor före inskrivningen och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan terapi (undantag inkluderar alopeci) och/eller hos vilken ≥ 30 % av benmärgen bestrålades.

26. Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS) såvida de inte uppfyller ALLA följande kriterier:

    • Minst 4 veckor från tidigare avslutad behandling (inklusive strålning och/eller kirurgi) till inskrivning
    • Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser
27. Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar före inskrivningen eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som en större operation).
28. Patienten har inte återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till NCI-CTCAE version 4.03 Grad <1 (Undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci som helst får delta i studien).
29. Patient med Child-Pugh-poäng B eller C.
30. Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke.
31. Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 30 dagar efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom krävs för att användas av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.