Энзалутамид с рибоциклибом и без него при метастатическом, кастрационно-резистентном, не подвергавшемся химиотерапии раке предстательной железы, сохраняющем экспрессию RB

Критерии включения:

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть либо включено в информированное согласие, либо получено отдельно. Согласие и разрешение HIPPA должны быть получены до любых процедур проверки.
2. Мужчины от 18 лет и старше
3. Гистологическое или цитологическое подтверждение рака предстательной железы

4. Документально подтвержденный прогрессирующий мКРРПЖ на основании хотя бы одного из следующих критериев:

   • Прогрессирование ПСА определяется как увеличение на 25% по сравнению с исходным значением с увеличением абсолютного значения не менее чем на 2 нг/мл, что подтверждается другим уровнем ПСА с интервалом минимум в 1 неделю и минимальным уровнем ПСА 2 нг/мл.
   • Прогрессирование мягких тканей определяется как увеличение ≥ 20% суммы LD всех целевых поражений на основе наименьшей суммы LD с момента начала лечения или появление одного или нескольких новых поражений.
   • Прогрессирование заболевания костей (поддающееся оценке заболевание) или (новые поражения костей) при сканировании костей.

7) Уровень тестостерона < 50 нг/дл. Пациенты должны продолжать первичную андрогенную депривацию аналогом ЛГРГ (агонистом или антагонистом), если они не подвергались орхиэктомии бикалутамид, нилутамид) необходимо будет отказаться от антиандрогенов в течение 4 недель (период вымывания) и показать признаки прогрессирования заболевания на фоне антиандрогенов. Пациентам, которые принимали антиандрогены в течение 6 месяцев или менее, необходимо будет прекратить антиандрогенную терапию до включения в исследование (период вымывания не требуется).

10) У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями:

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л.
• Тромбоциты (UNVPLT) ≥ 100 × 109/л.
• Гемоглобин (HGB) ≥ 9 г/дл.
• Калий (K), общий кальций (CA) (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, натрий (NA) и фосфор в пределах нормы для учреждения или с поправкой на норму с добавками перед первой дозой исследуемого препарата.
• МНО ≤ 1,5.
• Креатинин сыворотки (CREAT) ≤ 1,5 мг/дл или клиренс креатина > 50 мл/мин.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ должны быть ≤ 2,5 x ВГН. Пациенты с метастазами в печень и уровнем АСТ/АЛТ выше этого предела не будут включены в исследование.

• Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН; или общий билирубин (ТБИЛИ) ≤ 3,0 x ВГН с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.

  11) Влияние рибоциклиба на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно. Мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 3 месяцев после него.

  12) Должен уметь принимать пероральные препараты, не измельчая, не растворяя и не разжевывая таблетки.

Критерий исключения:

1. Предварительное воздействие абиратерона ацетата или других специфических ингибиторов CYP-17. Применение абиратерона ацетата в условиях, чувствительных к кастрации, допустимо, если прекращено по крайней мере за 6 месяцев до начала лечения по протоколу.
2. Предшествующее воздействие энзалутамида или другой исследуемой терапии, направленной против АР.
3. Предшествующая химиотерапия.
4. Предварительная изотопная терапия стронцием-89, самарием или радием-223 в течение 12 недель после зачисления.
5. Применение противогрибковых препаратов (итраконазол, флуконазол и т. д.) в течение 4 недель после включения в исследование или невылеченные НЯ, вызванные применением препаратов в течение более 4 недель после включения в исследование.
6. Дисфункция гипофиза или надпочечников в анамнезе, активный или симптоматический вирусный гепатит или хроническое заболевание печени.
7. Известные симптоматические метастазы в головной мозг.
8. Использование любых запрещенных сопутствующих препаратов: иммунотерапия, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, спиронолактон, диэтилстильбестрол (ДЭС), кетоконазол, новые препараты, направленные на АР. ПРИМЕЧАНИЕ. Из-за возможности лекарственного взаимодействия необходимо задокументировать одновременное использование всех других лекарств, безрецептурных лекарств или альтернативных методов лечения. Главный исследователь должен быть предупрежден, если пациент принимает какой-либо агент, взаимодействующий с системой CYP450.
9. Связанная с лечением токсичность от предшествующей терапии> степени 2.
10. Периферическая невропатия > 2
11. История гиперчувствительности к рибоциклибу или соединениям, аналогичным рибоциклибу по химическому или биологическому составу, включая арахис и сою или другие препараты, содержащие полисорбат 80; или энзалутамид. Все травяные, альтернативные и пищевые добавки (например, PC-Spes, Saw Palmetto, St John Wort и т. д.). Они должны быть прекращены до регистрации. Пациенты могут продолжать ежедневно принимать поливитамины, кальций и витамин D.
12. Плановая операция или лучевая терапия во время лечения по протоколу,
13. Препараты гормонального действия (включая DES, альдостерон и спиронолактон, но не включая агонисты или антагонисты ГнРГ) запрещены во время исследования и должны быть прекращены до включения в исследование. Для любого из этих агентов не требуется период вымывания.
14. Начало терапии бисфосфонатами/деносумабом во время лечения по протоколу. Пациенты, получающие стабильные дозы бисфосфонатов или деносумаба, которые были начаты не менее чем за 4 недели до включения в исследование, могут продолжать прием этого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Начало терапии бисфосфонатами/деносумабом будет разрешено для лечения остеопороза или предотвращения нарушений со стороны скелета (SRE) во время лечения по протоколу.
15. У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака, немеланоматозного рака кожи или радикально удаленного рака шейки матки.
16. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
17. У пациента имеется известная история ВИЧ-инфекции (тестирование не является обязательным).
18. У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активный нелеченный или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и т. д.).

19. У пациента имеется клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавние события, включая любое из следующего:

    • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 12 месяцев до включения в исследование
    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    • Документально подтвержденная кардиомиопатия
    • У пациента фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) при скрининге.
    • История любых сердечных аритмий, например, желудочковых, наджелудочковых, узловых аритмий или нарушений проводимости в течение 12 месяцев до регистрации.
    • Семейный анамнез удлинения интервала QTc или необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 50 лет.
    • При скрининге ЭКГ в 12 отведениях любой из следующих сердечных параметров: брадикардия (ЧСС < 50 в покое), тахикардия (ЧСС > 90 в покое), интервал PR > 220 мс, интервал QRS > 109 мс или QTcF > 450 мс . Врожденный синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе.
    • Систолическое артериальное давление (САД) >160 мм рт.ст. или <90 мм рт.ст.
    • Брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 в покое), по данным ЭКГ или пульса, при скрининге
20. При скрининге невозможно определить интервал QTcF на ЭКГ (т.е. нечитаемый или не интерпретируемый) или QTcF >450 мс (с поправкой Фридериции). Все, как определено при скрининговой ЭКГ (среднее значение трех повторных ЭКГ)

21. Пациент в настоящее время получает любое из следующих лекарств и не может быть прекращено за 7 дней до регистрации:

    • Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
    • Они имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
    • Имеют известный риск удлинения интервала QT или развития пируэтной тахикардии.
    • Травяные сборы/лекарства, БАДы

22. Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды менее чем за 2 недели до включения в исследование или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.

    • Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: разовые дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные)
23. В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
24. Пациент, который участвовал в предыдущем исследовательском исследовании в течение 30 дней до включения или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше.
25. Пациенты, которые получали лучевую терапию ≤ 4 недель или ограниченное поле облучения для паллиативной терапии ≤ 2 недель до включения в исследование, и которые не выздоровели до степени 1 или выше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию) и/или у которых ≥ 30 % костного мозга было облучено.

26. Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют ВСЕМ из следующих критериев:

    • Не менее 4 недель с момента завершения предшествующей терапии (включая облучение и/или хирургическое вмешательство) до включения в исследование
    • Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг
27. Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до регистрации или не оправился от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
28. Пациент не оправился от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, согласно NCI-CTCAE версии 4.03, степень <1 (исключение из этого критерия: пациенты с любой степенью алопеции допускаются к участию в исследовании).
29. Пациент с оценкой по шкале Чайлд-Пью B или C.
30. Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие.
31. Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 30 дней после прекращения лечения, и не должны иметь ребенка в этот период. Мужчинам, перенесшим вазэктомию, необходимо использовать презерватив, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.