Enzalutamid ribociklibbel és anélkül, áttétes, kasztrát-rezisztens, kemoterápiás kezelésben naiv prosztatarák ellen, amely megtartja az RB expressziót

Bevételi kritériumok:

1. Hajlandó és képes írásos beleegyezését és HIPAA felhatalmazást adni a személyes egészségügyi adatok kiadásához. MEGJEGYZÉS: A HIPAA-engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető. Minden szűrési eljárás előtt be kell szerezni a hozzájárulást és a HIPPA-engedélyt.
2. Férfiak 18 éves és idősebb
3. A prosztatarák szövettani vagy citológiai bizonyítéka

4. Dokumentált progresszív mCRPC a következő kritériumok legalább egyike alapján:

   • A PSA progressziója a kiindulási értékhez képest 25%-os növekedés, az abszolút érték legalább 2 ng/ml-es növekedése mellett, amelyet egy másik PSA-szint igazol, minimum 1 hetes intervallummal és minimum 2 ng/ml PSA-val.
   • A lágyszöveti progresszió az összes céllézió LD-értékének ≥ 20%-os növekedéseként definiálva a kezelés megkezdése óta eltelt legkisebb LD-összeg vagy egy vagy több új elváltozás megjelenése alapján.
   • A csontbetegség (értékelhető betegség) vagy (új csontelváltozás(ok)) progressziója csontvizsgálattal.

7) A tesztoszteron szintje < 50 ng/dl. A betegeknek folytatniuk kell az elsődleges androgénmegvonást LHRH analóggal (agonista vagy antagonista), ha nem estek át rajtuk orchiectomia 8) ECOG teljesítmény státusza 0-1 9) Hosszú távú (>6 hónap) antiandrogén terápiában (pl. flutamid, bikalutamid, nilutamid) 4 hétig ki kell zárni az antiandrogén hatást (kimosási periódus), és bizonyítékot kell mutatni a betegség progressziójára az antiandrogén hatására. Azoknak a betegeknek, akik 6 hónapig vagy rövidebb ideig kaptak antiandrogén kezelést, le kell állítaniuk az antiandrogén terápiát a felvétel előtt (nincs szükség kimosási időszakra).

10) A beteg megfelelő csontvelő- és szervműködéssel rendelkezik az alábbi laboratóriumi értékek szerint:

• Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/L.
• Vérlemezkék (UNVPLT) ≥ 100 × 109/L.
• Hemoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl.
• A kálium (K), az összes kalcium (CA) (szérumalbuminra korrigálva), a magnézium, a nátrium (NA) és a foszfor az intézményre vonatkozó normál határokon belül, vagy a normál határokon belülire korrigálva kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
• INR ≤ 1,5.
• A szérum kreatinin (CREAT) ≤ 1,5 mg/dl vagy a kreatin clearance > 50 ml/perc.
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN. Ha a betegnek májmetasztázisai vannak, az ALT és az AST értékének továbbra is ≤ 2,5 x ULN-nek kell lennie. Azok a betegek, akiknél májmetasztázisok és AST/ALT szintje meghaladja ezt a határt, nem vehetők részt.

• szérum összbilirubin ≤ 1,5 x ULN; vagy teljes bilirubin (TBILI) ≤ 3,0 x ULN direkt bilirubin mellett a normál tartományon belül jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.

  11) A ribociklibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása az ajánlott terápiás dózis mellett nem ismert. A férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a beiratkozás előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és azt követően legalább 3 hónapig.

  12) Képesnek kell lennie arra, hogy szájon át szedhető gyógyszert szedjen a tabletták összetörése, feloldása vagy rágása nélkül.

Kizárási kritériumok:

1. Abirateron-acetáttal vagy más specifikus CYP-17-gátlókkal való korábbi expozíció. A kasztrációra érzékeny környezetben adott abirateron-acetát akkor megengedett, ha az első protokollos kezelés előtt legalább 6 hónappal abbahagyták.
2. enzalutamiddal vagy más vizsgált AR által irányított terápia előtti expozíció
3. Előzetes kemoterápia.
4. Előzetes izotópterápia stroncium-89-cel, szamáriummal vagy rádium-223-mal a beiratkozást követő 12 héten belül.
5. Gombaellenes szerek (itrakonazol, flukonazol stb.) beadása a beiratkozást követő 4 héten belül, vagy a felvételt követő 4 héten túl beadott szerek miatt ki nem gyógyult mellékhatások.
6. Az agyalapi mirigy vagy a mellékvese működési zavara, aktív vagy tüneti vírusos hepatitis vagy krónikus májbetegség.
7. Ismert tüneti agyi metasztázisok.
8. Bármilyen tiltott egyidejű gyógyszer alkalmazása: immunterápia, 5 alfa-reduktáz gátlók, spironolakton, diethylstilbestrol (DES), ketokonazol, újabb, AR-t célzó gyógyszerek. MEGJEGYZÉS: A gyógyszerkölcsönhatás lehetősége miatt minden más gyógyszer, vény nélkül kapható gyógyszer vagy alternatív terápia egyidejű alkalmazását dokumentálni kell. A vizsgálatvezetőt figyelmeztetni kell, ha a beteg olyan szert szed, amely kölcsönhatásba lép a CYP450 rendszerrel.
9. Korábbi kezelésből származó kezeléssel összefüggő toxicitás > 2. fokozat.
10. Perifériás neuropátia > 2
11. A ribociklibe vagy a ribociklibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében, beleértve a földimogyorót és a szóját vagy más, poliszorbát 80-at tartalmazó gyógyszert; vagy enzalutamid. Minden gyógynövény, alternatív és étrend-kiegészítő (azaz PC-Spes, Saw Palmetto, St John Wort stb.). A beiratkozás előtt meg kell szüntetni őket. A betegek továbbra is kaphatnak napi multi-vitamint, kalciumot és D-vitamint.
12. tervezett műtét vagy sugárterápia a protokoll kezelés alatt,
13. A hormonális hatású szerek (beleértve a DES-t, az aldoszteront és a spironolaktont, de nem ideértve a GnRH-agonistákat vagy antagonistákat) tilosak a vizsgálat ideje alatt, és ezeket le kell állítani a felvétel előtt. Ezen szerek egyikénél sem lesz szükség kimosási időszakra.
14. A biszfoszfonát/denozumab terápia megkezdése a protokoll kezelés alatt. Azok a betegek, akik stabil dózisú biszfoszfonátot vagy denosumabot kapnak, amelyet legalább 4 héttel a felvétel előtt elkezdtek, folytathatják a gyógyszer szedését. MEGJEGYZÉS: A biszfoszfonát/denozumab terápia megkezdése engedélyezett a csontritkulás kezelésére vagy a csontvázzal kapcsolatos események (SRE) megelőzésére a protokollos kezelés során.
15. A beteg egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van a felvételt követő 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, nem melanomás bőrrákot vagy gyógyítólag reszekált méhnyakrákot.
16. A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (például fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
17. A betegnek ismert HIV-fertőzése van (a tesztelés nem kötelező).
18. A betegnek bármilyen más egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okoz, ellenjavallja a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyezteti a protokollnak való megfelelést (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis, aktív, kezeletlen). vagy ellenőrizetlen gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.).

19. A betegnek klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegsége és/vagy közelmúltbeli eseményei vannak, beleértve a következők bármelyikét:

    • A kórelőzményben akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladást a felvételt megelőző 12 hónapon belül
    • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
    • Dokumentált kardiomiopátia
    • A beteg bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 50%, a szűréskor többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározva.
    • Bármilyen szívritmuszavar anamnézisében, pl. kamrai, szupraventrikuláris, csomóponti aritmiák vagy vezetési rendellenességek a felvételt megelőző 12 hónapon belül.
    • A családban előfordult QTc-megnyúlás vagy megmagyarázhatatlan hirtelen halál 50 éves kor alatt.
    • A 12 elvezetéses EKG szűrése során a következő szívparaméterek bármelyike: bradycardia (nyugalmi pulzusszám < 50), tachycardia (nyugalmi pulzusszám > 90), PR intervallum > 220 ms, QRS intervallum > 109 ms, vagy QTcF > 450 msec . Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy hosszú QT-szindróma a családban.
    • A szisztolés vérnyomás (SBP) >160 Hgmm vagy <90 Hgmm.
    • Bradycardia (pulzusszám < 50 nyugalomban), EKG vagy pulzus alapján, szűréskor
20. Szűréskor képtelenség meghatározni a QTcF-intervallumot az EKG-n (vagyis: nem olvasható vagy nem értelmezhető), vagy a QTcF >450 msec (Fridericia-korrekcióval). Mindegyik EKG-szűréssel meghatározott (három párhuzamos EKG átlaga)

21. A beteg jelenleg a következő gyógyszerek valamelyikét kapja, és a felvételét 7 nappal nem lehet abbahagyni:

    • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy gátlói, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pummelókat, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot.
    • Ezek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak.
    • Ismert kockázata a QT-intervallum megnyúlásának vagy Torsades de Pointes kiváltásának.
    • Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők

22. A beteg jelenleg szisztémás kortikoszteroidokat kap vagy kapott a felvételt megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult teljesen fel az ilyen kezelés mellékhatásaiból.

    • A kortikoszteroidok következő alkalmazásai megengedettek: egyszeri adagok, helyi alkalmazás (pl. kiütések esetén), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek esetén), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikulárisan)
23. A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett.
24. Az a beteg, aki részt vett egy korábbi vizsgálati vizsgálatban a felvételt megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
25. Beteg, aki sugárkezelésben részesült ≤ 4 hétig, vagy korlátozott terepi sugárkezelést kapott palliáció céljából ≤ 2 héttel a felvétel előtt, és aki nem gyógyult 1. vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivétel az alopecia) és/vagy akinél ≥ 30 a csontvelő %-a besugárzott.

26. Központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek, kivéve, ha megfelelnek az alábbi MINDEN feltételnek:

    • Legalább 4 hét az előző terápia befejezésétől (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet) a felvételig
    • Klinikailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés idején, és nem kapott szteroidot és/vagy enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszert agyi áttétek miatt
27. A betegen a beiratkozást megelőző 14 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból (a tumorbiopszia nem számít jelentős műtétnek).
28. A beteg nem gyógyult fel az összes toxicitásból, amely az NCI-CTCAE 4.03-as verziójú, korábbi rákellenes terápiákkal kapcsolatos, 1-es fokozatúnál kisebb (kivétel e kritérium alól: bármely fokú alopeciában szenvedő betegek részt vehetnek a vizsgálatban).
29. B vagy C Child-Pugh pontszámú beteg.
30. A beteg anamnézisében nem tartotta be az orvosi kezelési rendet, vagy képtelen volt beleegyezését megadni.
31. Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 30 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. A vazektomizált férfiaknak óvszert kell használniuk, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.