Enzalutamid z rybocyklibem i bez rybocyklibu w leczeniu raka gruczołu krokowego z przerzutami, opornego na kastrację, nieleczonego wcześniej chemioterapią, który zachowuje ekspresję RB

Kryteria przyjęcia:

1. Chęć i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody i zezwolenia HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych należy uzyskać zgodę i autoryzację HIPPA.
2. Mężczyźni w wieku 18 lat i starsi
3. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie raka prostaty

4. Udokumentowany postępujący mCRPC na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

   • Progresję PSA zdefiniowano jako wzrost o 25% w stosunku do wartości początkowej ze wzrostem wartości bezwzględnej o co najmniej 2 ng/ml, który jest potwierdzony innym poziomem PSA w odstępie minimum 1 tygodnia i minimalnym PSA równym 2 ng/ml.
   • Progresja tkanek miękkich zdefiniowana jako zwiększenie o ≥ 20% sumy LD wszystkich docelowych zmian na podstawie najmniejszej sumy LD od rozpoczęcia leczenia lub pojawienie się jednej lub więcej nowych zmian.
   • Progresja choroby kości (choroba możliwa do oceny) lub (nowe zmiany kostne) na podstawie scyntygrafii kości.

7) Mieć poziom testosteronu < 50 ng/dl. Pacjenci muszą kontynuować pierwotną deprywację androgenową za pomocą analogu LHRH (agonisty lub antagonisty), jeśli nie przeszli orchiektomii 8) Stan sprawności wg ECOG 0-1 9) Pacjenci poddawani długotrwałej (>6 miesięcy) terapii antyandrogenowej (np. flutamid, bikalutamid, nilutamid) będą musieli odstawić antyandrogen przez 4 tygodnie (okres wypłukiwania) i wykazać postęp choroby po odstawieniu antyandrogenu. Pacjenci, którzy przyjmowali antyandrogen przez 6 miesięcy lub krócej, będą musieli przerwać terapię antyandrogenową przed włączeniem (nie jest wymagany okres wypłukiwania).

10) Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, określoną przez następujące wartości laboratoryjne:

• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l.
• Płytki krwi (UNVPLT) ≥ 100 × 109/l.
• Hemoglobina (HGB) ≥ 9 g/dl.
• Potas (K), całkowity wapń (CA) (skorygowany o albuminę surowicy), magnez, sód (NA) i fosfor w granicach normy dla instytucji lub skorygowane do normalnych granic z suplementami przed pierwszą dawką badanego leku.
• INR ≤ 1,5.
• Stężenie kreatyniny w surowicy (CREAT) ≤ 1,5 mg/dl lub klirens kreatyny > 50 ml/min.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN. Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AlAT i AspAT nadal muszą być ≤ 2,5 x GGN. Pacjenci z przerzutami do wątroby i aktywnością AST/ALT powyżej tego limitu nie zostaną włączeni.

• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN; lub bilirubina całkowita (TBILI) ≤ 3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.

  11) Wpływ rybocyklibu na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania, przez cały czas udziału w badaniu i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.

  12) Musi być w stanie przyjmować leki doustnie bez kruszenia, rozpuszczania lub żucia tabletek.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza ekspozycja na octan abirateronu lub inne specyficzne inhibitory CYP-17. Octan abirateronu podawany w warunkach wrażliwych na kastrację jest dopuszczalny, jeżeli zostanie odstawiony na co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia według protokołu wstępnego.
2. Wcześniejsza ekspozycja na enzalutamid lub inną eksperymentalną terapię ukierunkowaną na AR
3. Wcześniejsza chemioterapia.
4. Wcześniejsza terapia izotopowa strontem-89, samarem lub radem-223 w ciągu 12 tygodni od włączenia.
5. Podanie środków przeciwgrzybiczych (itrakonazolu, flukonazolu itp.) w ciągu 4 tygodni od włączenia lub nieuleczalne zdarzenia niepożądane z powodu środków podawanych przez ponad 4 tygodnie od włączenia.
6. Historia dysfunkcji przysadki lub nadnerczy, czynne lub objawowe wirusowe zapalenie wątroby lub przewlekła choroba wątroby.
7. Znane objawowe przerzuty do mózgu.
8. Jednoczesne stosowanie zabronionych leków: immunoterapia, inhibitory 5-alfa-reduktazy, spironolakton, dietylostilbestrol (DES), ketokonazol, nowsze leki ukierunkowane na ANN. UWAGA: Ze względu na możliwość interakcji lek-lek, jednoczesne stosowanie wszystkich innych leków, leków dostępnych bez recepty lub terapii alternatywnych musi być udokumentowane. Należy ostrzec głównego badacza, jeśli pacjent przyjmuje jakikolwiek środek, który wchodzi w interakcje z układem CYP450.
9. Toksyczność związana z wcześniejszą terapią > Stopień 2.
10. Neuropatia obwodowa > 2
11. Historia nadwrażliwości na rybocyklib lub związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do rybocyklibu, w tym na orzeszki ziemne i soję, lub inne leki zawierające polisorbat 80; lub enzalutamid. Wszystkie ziołowe, alternatywne i suplementy diety (np. PC-Spes, Saw Palmetto, St John Wort itp.). Należy je przerwać przed rejestracją. Pacjenci mogą kontynuować codzienne przyjmowanie multiwitaminy, wapnia i witaminy D.
12. Planowana operacja lub radioterapia w trakcie leczenia protokołowego,
13. Środki działające na hormony (w tym DES, aldosteron i spironolakton, ale z wyłączeniem agonistów lub antagonistów GnRH) są zabronione podczas badania i należy je odstawić przed włączeniem do badania. Żaden z tych środków nie będzie wymagał okresu wymywania.
14. Rozpoczęcie leczenia bisfosfonianami/denosumabem w trakcie leczenia protokołowego. Pacjenci przyjmujący stabilne dawki bisfosfonianów lub denosumabu, które rozpoczęto nie mniej niż 4 tygodnie przed włączeniem do badania, mogą kontynuować leczenie tym lekiem. UWAGA: Rozpoczęcie leczenia bisfosfonianami/denosumabem będzie dozwolone w leczeniu osteoporozy lub zapobieganiu zdarzeniom związanym ze szkieletem (SRE) podczas leczenia zgodnego z protokołem.
15. Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub raka szyjki macicy poddanego resekcji leczniczej.
16. Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
17. Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (testowanie nie jest obowiązkowe).
18. U pacjenta występuje jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan chorobowy, który w ocenie badacza stwarzałby niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub zagrażał przestrzeganiu protokołu (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.).

19. U pacjenta występuje klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawno przebyte zdarzenia, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
    • Udokumentowana kardiomiopatia
    • Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego
    • Historia jakichkolwiek zaburzeń rytmu serca, np. komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub zaburzeń przewodzenia w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem.
    • Wywiad rodzinny dotyczący wydłużenia odstępu QTc lub niewyjaśnionej nagłej śmierci w wieku <50 lat.
    • Podczas badania przesiewowego 12-odprowadzeniowego EKG, którykolwiek z następujących parametrów serca: bradykardia (tętno < 50 w spoczynku), tachykardia (częstość akcji serca > 90 w spoczynku), odstęp PR > 220 ms, odstęp QRS > 109 ms lub QTcF > 450 ms . Wrodzony zespół długiego QT lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT.
    • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub <90 mmHg.
    • Bradykardia (tętno < 50 w spoczynku) na podstawie EKG lub tętna podczas badania przesiewowego
20. W badaniu przesiewowym niemożność określenia odstępu QTcF na EKG (tj.: nieczytelny lub niemożliwy do interpretacji) lub QTcF >450 ms (przy użyciu poprawki Fridericia). Wszystko zgodnie z badaniem przesiewowym EKG (średnia z trzech powtórzeń EKG)

21. Pacjent otrzymuje obecnie którykolwiek z następujących leków i nie można go odstawić na 7 dni przed włączeniem:

    • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie.
    • Które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5.
    • Które mają znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania Torsades de Pointes.
    • Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety

22. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymał ogólnoustrojowe kortykosteroidy w ciągu <2 tygodni przed włączeniem do badania lub który nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia.

    • Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub iniekcje miejscowe (np. dostawowe).
23. Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.
24. Pacjent, który brał udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
25. Pacjent, który otrzymał radioterapię ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed włączeniem do badania i który nie powrócił do stopnia 1. % szpiku kostnego zostało napromieniowane.

26. Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

    • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do włączenia
    • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu
27. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację).
28. Pacjent nie wyzdrowiał ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi w wersji 4.03 NCI-CTCAE Stopień <1 (Wyjątek od tego kryterium: pacjenci z łysieniem dowolnego stopnia mogą wziąć udział w badaniu).
29. Pacjent z oceną Child-Pugh B lub C.
30. Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody.
31. Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 30 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka. Prezerwatywa jest wymagana od mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec dostarczaniu leku przez płyn nasienny.