Enzalutamida con y sin ribociclib para el cáncer de próstata metastásico, resistente a la castración y sin tratamiento previo con quimioterapia que retiene la expresión de RB

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado. El consentimiento y la autorización HIPPA deben obtenerse antes de cualquier procedimiento de selección.
2. Hombres mayores de 18 años
3. Prueba histológica o citológica de cáncer de próstata

4. CPRCm progresivo documentado basado en al menos uno de los siguientes criterios:

   • La progresión del PSA se define como un aumento del 25 % sobre el valor inicial con un aumento en el valor absoluto de al menos 2 ng/mL que se confirma con otro nivel de PSA con un intervalo mínimo de 1 semana y un PSA mínimo de 2 ng/mL.
   • La progresión de los tejidos blandos se define como un aumento ≥ 20 % en la suma de la LD de todas las lesiones diana en función de la suma más pequeña de la LD desde que comenzó el tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas.
   • Progresión de la enfermedad ósea (enfermedad evaluable) o (lesión(es) ósea(s) nueva(s)) mediante gammagrafía ósea.

7) Tener testosterona < 50 ng/dL. Los pacientes deben continuar con la deprivación androgénica primaria con un análogo de la LHRH (agonista o antagonista) si no se han sometido a una orquiectomía 8) Estado funcional ECOG de 0-1 9) Pacientes con terapia antiandrogénica a largo plazo (>6 meses) (p. ej., flutamida, bicalutamida, nilutamida) deberán estar sin antiandrógeno durante 4 semanas (período de lavado) y mostrar evidencia de progresión de la enfermedad sin el antiandrógeno. Los pacientes que han estado tomando un antiandrógeno durante 6 meses o menos deberán suspender la terapia antiandrógena antes de la inscripción (no se requiere un período de lavado).

10) El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.
• Plaquetas (UNVPLT) ≥ 100 × 109/L.
• Hemoglobina (HGB) ≥ 9 g/dl.
• Potasio (K), calcio total (CA) (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio (NA) y fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio.
• INR ≤ 1,5.
• Creatinina sérica (CREAT) ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatina > 50 ml/min.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas, la ALT y la AST aún deben ser ≤ 2,5 x LSN. No se incluirán pacientes con metástasis hepáticas y AST/ALT por encima de este límite.

• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN; o bilirrubina total (TBILI) ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.

  11) Se desconocen los efectos de ribociclib en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de la inscripción, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 3 meses después.

  12) Debe poder tomar medicamentos orales sin triturar, disolver o masticar tabletas.

Criterio de exclusión:

1. Exposición previa al acetato de abiraterona u otros inhibidores específicos de CYP-17. El acetato de abiraterona administrado en entornos sensibles a la castración está permitido si se interrumpe al menos 6 meses antes del tratamiento del protocolo inicial.
2. Exposición previa a enzalutamida u otra terapia dirigida a AR en investigación
3. Quimioterapia previa.
4. Terapia previa con isótopos con estroncio-89, samario o radio-223 dentro de las 12 semanas posteriores a la inscripción.
5. Administración de agentes antimicóticos (itraconazol, fluconazol, etc.) dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción o EA no recuperados debido a agentes administrados más de 4 semanas antes de la inscripción.
6. Antecedentes de disfunción hipofisaria o suprarrenal, hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica.
7. Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas.
8. Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido: inmunoterapia, inhibidores de la 5 alfa reductasa, espironolactona, dietilestilbestrol (DES), ketoconazol, medicamentos más nuevos dirigidos a AR. NOTA: Debido al potencial de interacción entre fármacos, se debe documentar el uso simultáneo de todos los demás fármacos, medicamentos de venta libre o terapias alternativas. Se debe alertar al investigador principal si el paciente está tomando cualquier agente que interactúe con el sistema CYP450.
9. Toxicidad relacionada con el tratamiento de terapia previa > Grado 2.
10. Neuropatía periférica > 2
11. Antecedentes de hipersensibilidad a ribociclib o compuestos de composición química o biológica similar a ribociclib, incluidos el maní y la soya u otros medicamentos formulados con polisorbato 80; o enzalutamida. Todos los suplementos herbales, alternativos y alimenticios (es decir, PC-Spes, Saw Palmetto, St John Wort, etc.). Deben suspenderse antes de la inscripción. Los pacientes pueden continuar con un multivitamínico diario, calcio y vitamina D.
12. Cirugía planificada o radioterapia durante el protocolo de tratamiento,
13. Los agentes de acción hormonal (incluidos DES, aldosterona y espironolactona, pero sin incluir los agonistas o antagonistas de GnRH) están prohibidos durante el ensayo y deben suspenderse antes de la inscripción. No se requerirá un período de lavado para ninguno de estos agentes.
14. Inicio de la terapia con bisfosfonatos/denosumab durante el protocolo de tratamiento. Los pacientes con dosis estables de bisfosfonatos o denosumab que se hayan iniciado no menos de 4 semanas antes de la inscripción pueden continuar con este medicamento. NOTA: Se permitirá el inicio de la terapia con bisfosfonatos/denosumab para el tratamiento de la osteoporosis o la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (SRE) durante el tratamiento del protocolo.
15. El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa.
16. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
17. El paciente tiene un historial conocido de infección por VIH (la prueba no es obligatoria).
18. El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. ej., pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, enfermedad activa no tratada). o infecciones fúngicas, bacterianas o virales no controladas, etc.).

19. El paciente tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o eventos recientes que incluyen cualquiera de los siguientes:

    • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores a la inscripción
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
    • Miocardiopatía documentada
    • El paciente tiene una Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección
    • Antecedentes de arritmias cardíacas, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción en los 12 meses anteriores a la inscripción.
    • Antecedentes familiares de prolongación del intervalo QTc o de muerte súbita inexplicable antes de los 50 años.
    • En el ECG de 12 derivaciones, cualquiera de los siguientes parámetros cardíacos: bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 en reposo), taquicardia (frecuencia cardíaca > 90 en reposo), intervalo PR > 220 ms, intervalo QRS > 109 ms o QTcF > 450 ms . Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
    • Presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o <90 mmHg.
    • Bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 en reposo), por ECG o pulso, en la selección
20. En el cribado, incapacidad para determinar el intervalo QTcF en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QTcF >450 mseg (usando la corrección de Fridericia). Todo según lo determinado por el ECG de detección (media de ECG por triplicado)

21. El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede suspenderse 7 días antes de la inscripción:

    • Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelos, híbridos de pomelo, pomelos, carambolas y naranjas de Sevilla.
    • Que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5.
    • Que tengan un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes.
    • Preparados/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos

22. El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos dentro de <2 semanas antes de la inscripción, o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento.

    • Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares)
23. El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
24. Paciente que ha participado en un estudio de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo.
25. Paciente que haya recibido radioterapia ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de la inscripción, y que no se haya recuperado al Grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia) y/o en quien ≥ 30 Se irradió el % de la médula ósea.

26. Pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan TODOS los siguientes criterios:

    • Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta la inscripción
    • Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales
27. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la inscripción o no se recuperó de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor).
28. El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas previas a NCI-CTCAE versión 4.03 Grado <1 (Excepción a este criterio: los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden ingresar al estudio).
29. Paciente con Child-Pugh score B o C.
30. El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
31. Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 30 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.