Enzalutamid s a bez ribociclibu pro metastatický, kastračně rezistentní, chemoterapii naivní karcinom prostaty, který si zachovává expresi RB

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a autorizaci HIPAA pro uvolnění osobních zdravotních informací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být buď součástí informovaného souhlasu, nebo může být získána samostatně. Před jakýmkoliv screeningovým řízením je nutné získat souhlas a autorizaci HIPPA.
2. Muži ve věku 18 let a více
3. Histologický nebo cytologický průkaz rakoviny prostaty

4. Zdokumentované progresivní mCRPC založené na alespoň jednom z následujících kritérií:

   • Progrese PSA definovaná jako 25% zvýšení nad výchozí hodnotu se zvýšením absolutní hodnoty alespoň o 2 ng/ml, které je potvrzeno další hladinou PSA s intervalem minimálně 1 týdne a minimální hodnotou PSA 2 ng/ml.
   • Progrese měkkých tkání definovaná jako zvýšení ≥ 20 % součtu LD všech cílových lézí na základě nejmenšího součtu LD od zahájení léčby nebo objevení se jedné nebo více nových lézí.
   • Progrese onemocnění kostí (hodnotitelné onemocnění) nebo (nové kostní léze(y)) pomocí kostního skenu.

7) Mějte testosteron < 50 ng/dl. Pacienti musí pokračovat v primární androgenní deprivaci analogem LHRH (agonistou nebo antagonistou), pokud nepodstoupili orchiektomii 8) ECOG výkonnostní stav 0-1 9) Pacienti na dlouhodobé (>6 měsíců) antiandrogenní terapii (např. bicalutamid, nilutamid) bude muset být vysazen antiandrogen po dobu 4 týdnů (období vyplachování) a vykazovat známky progrese onemocnění vlivem antiandrogenu. Pacienti, kteří byli na antiandrogenu 6 měsíců nebo méně, budou muset před zařazením přerušit antiandrogenní terapii (nevyžaduje se vymývací období).

10) Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l.
• Krevní destičky (UNVPLT) ≥ 100 × 109/l.
• Hemoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl.
• Draslík (K), celkový vápník (CA) (upraveno na sérový albumin), hořčík, sodík (NA) a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijní medikace.
• INR ≤ 1,5.
• Sérový kreatinin (CREAT) ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatinu > 50 ml/min.
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST musí být stále ≤ 2,5 x ULN. Pacienti s jaterními metastázami a AST/ALT nad tento limit nebudou zařazeni.

• Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN; nebo celkový bilirubin (TBILI) ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.

  11) Účinky ribociclibu na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zápisem, po dobu účasti ve studii a alespoň 3 měsíce poté.

  12) Musí být schopen užívat léky perorálně bez drcení, rozpouštění nebo žvýkání tablet.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí expozice abirateron acetátu nebo jiným specifickým inhibitorům CYP-17. Abirateron acetát podávaný v podmínkách citlivých na kastraci je přípustný, pokud je vysazen alespoň 6 měsíců před počáteční léčbou podle protokolu.
2. Předchozí expozice enzalutamidu nebo jiné výzkumné terapii zaměřené na AR
3. Předchozí chemoterapie.
4. Předchozí izotopová terapie stroncium-89, samarium nebo radium-223 do 12 týdnů od zařazení.
5. Podávání antifungálních látek (itrakonazol, flukonazol atd.) do 4 týdnů od zařazení do studie nebo neobjevené nežádoucí účinky způsobené látkami podávanými déle než 4 týdny od zařazení.
6. Anamnéza dysfunkce hypofýzy nebo nadledvin, aktivní nebo symptomatická virová hepatitida nebo chronické onemocnění jater.
7. Známé symptomatické mozkové metastázy.
8. Užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků: imunoterapie, inhibitory 5-alfa reduktázy, spironolakton, diethylstilbestrol (DES), ketokonazol, novější léky zaměřené na AR. POZNÁMKA: Vzhledem k potenciálu lékové interakce musí být zdokumentováno současné užívání všech ostatních léků, volně prodejných léků nebo alternativních terapií. Hlavní zkoušející by měl být upozorněn, pokud pacient užívá jakoukoli látku, která interaguje se systémem CYP450.
9. Toxicita související s léčbou z předchozí léčby > stupeň 2.
10. Periferní neuropatie > 2
11. Anamnéza přecitlivělosti na ribociclib nebo sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako ribociclib včetně arašídů a sóji nebo jiné léky formulované s polysorbátem 80; nebo enzalutamid. Všechny bylinné, alternativní a potravinové doplňky (tj. PC-Spes, Saw Palmetto, St John Wort atd.). Před registrací musí být ukončeny. Pacienti mohou pokračovat v každodenním užívání multivitamínů, vápníku a vitamínu D.
12. plánovaná operace nebo radiační terapie během protokolární léčby,
13. Hormonálně působící látky (včetně DES, aldosteronu a spironolaktonu, ale nezahrnují agonisty nebo antagonisty GnRH) jsou během studie zakázány a musí být před zařazením zastaveny. U žádného z těchto činidel nebude vyžadována žádná vymývací perioda.
14. Zahájení léčby bisfosfonáty/denosumabem během protokolární léčby. Pacienti na stabilních dávkách bisfosfonátů nebo denosumabu, které byly zahájeny nejméně 4 týdny před zařazením, mohou v léčbě pokračovat. POZNÁMKA: Zahájení léčby bisfosfonáty/denosumabem bude povoleno pro léčbu osteoporózy nebo prevenci kostních příhod (SRE) během protokolární léčby.
15. Pacient má do 3 let od zařazení do studie souběžnou malignitu nebo malignitu, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku.
16. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
17. Pacient má v anamnéze HIV infekci (testování není povinné).
18. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčená nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.).

19. Pacient má klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné příhody včetně některého z následujících:

    • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před zařazením
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
    • Dokumentovaná kardiomyopatie
    • Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo zjištěno skenováním s více hradlovými akvizicemi (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu
    • Anamnéza jakýchkoli srdečních arytmií, např. ventrikulárních, supraventrikulárních, nodálních arytmií nebo abnormalit vedení během 12 měsíců před zařazením.
    • Rodinná anamnéza prodloužení QTc intervalu nebo nevysvětlitelné náhlé úmrtí ve věku < 50 let.
    • Při screeningu 12svodového EKG některý z následujících srdečních parametrů: bradykardie (srdeční frekvence < 50 v klidu), tachykardie (srdeční frekvence > 90 v klidu), interval PR > 220 ms, interval QRS > 109 ms nebo QTcF > 450 ms . Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
    • Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo <90 mmHg.
    • Bradykardie (srdeční frekvence < 50 v klidu), na EKG nebo pulzu, při screeningu
20. Při screeningu neschopnost určit QTcF interval na EKG (tj.: nečitelný nebo neinterpretovatelný) nebo QTcF > 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce). Vše, jak je stanoveno screeningovým EKG (průměr trojnásobného EKG)

21. Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nemůže být přerušen 7 dní před zařazením:

    • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů.
    • Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5.
    • U kterých je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes.
    • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy

22. Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy méně než 2 týdny před zařazením do studie nebo se plně nezotavil z vedlejších účinků takové léčby.

    • Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednorázové dávky, lokální aplikace (např. na vyrážku), inhalační spreje (např. na obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)
23. Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
24. Pacient, který se zúčastnil předchozí hodnocené studie do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší.
25. Pacient, který podstoupil radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zařazením, a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecie) a/nebo u kterého ≥ 30 % kostní dřeně bylo ozářeno.

26. Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:

    • Nejméně 4 týdny od předchozího ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zařazení
    • Klinicky stabilní nádor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy na mozkové metastázy
27. Pacient prodělal větší chirurgický zákrok během 14 dnů před zařazením do studie nebo se nezotavil ze závažných nežádoucích účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).
28. Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozími protirakovinnými terapiemi podle NCI-CTCAE verze 4.03 Stupeň <1 (Výjimka z tohoto kritéria: do studie mohou vstoupit pacienti s jakýmkoli stupněm alopecie).
29. Pacient s Child-Pugh skóre B nebo C.
30. Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas.
31. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání léku a 30 dnů po ukončení léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Muži po vazektomii musí používat kondom, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny.