Enzalutamid med og uten ribociclib for metastatisk, kastrat-resistent, kjemoterapi-naiv prostatakreft som beholder RB-uttrykk

Inklusjonskriterier:

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke og HIPAA-autorisasjon for utgivelse av personlig helseinformasjon. MERK: HIPAA-godkjenning kan enten inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat. Samtykke og HIPPA-godkjenning må innhentes før eventuelle screeningprosedyrer.
2. Menn 18 år og oppover
3. Histologisk eller cytologisk bevis på prostatakreft

4. Dokumentert progressiv mCRPC basert på minst ett av følgende kriterier:

   • PSA-progresjon definert som 25 % økning over baseline-verdien med en økning i absoluttverdien på minst 2 ng/ml som bekreftes av et annet PSA-nivå med minimum 1 ukes intervall og minimum PSA på 2 ng/ml.
   • Bløtvevsprogresjon definert som en økning ≥ 20 % i summen av LD av alle mållesjoner basert på den minste summen av LD siden behandlingen startet eller utseendet til en eller flere nye lesjoner.
   • Progresjon av beinsykdom (evaluerbar sykdom) eller (ny(e) benlesjon(er)) ved beinskanning.

7) Har testosteron < 50 ng/dL. Pasienter må fortsette primært androgen-deprivasjon med en LHRH-analog (agonist eller antagonist) hvis de ikke har gjennomgått orkiektomi 8) ECOG-ytelsesstatus på 0-1 9) Pasienter på langtids (>6 måneder) antiandrogenbehandling (f.eks. flutamid, bicalutamid, nilutamid) må være av anti-androgen i 4 uker (utvaskingsperiode) og vise tegn på sykdomsprogresjon av anti-androgen. Pasienter som har vært på antiandrogen i 6 måneder eller mindre, må avbryte antiandrogenbehandling før innmelding (ingen utvaskingsperiode er nødvendig).

10) Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L.
• Blodplater (UNVPLT) ≥ 100 × 109/L.
• Hemoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl.
• Kalium (K), totalt kalsium (CA)(korrigert for serumalbumin), magnesium, natrium (NA) og fosfor innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose studiemedisin.
• INR ≤ 1,5.
• Serumkreatinin (CREAT) ≤ 1,5 mg/dL eller kreatinclearance > 50 ml/min.
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN. Dersom pasienten har levermetastaser, må ALAT og ASAT fortsatt være ≤ 2,5 x ULN. Pasienter med levermetastaser og ASAT/ALAT over denne grensen vil ikke bli registrert.

• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN; eller total bilirubin (TBILI) ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med godt dokumentert Gilberts syndrom.

  11) Effekten av ribociclib på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent. Menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon før påmelding, så lenge studiedeltakelsen varer og i minst 3 måneder etterpå.

  12) Må kunne ta orale medisiner uten å knuse, løse opp eller tygge tabletter.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eksponering for abirateronacetat eller andre spesifikke CYP-17-hemmere. Abirateronacetat gitt i kastrasjonssensitive omgivelser er tillatt hvis det stoppes minst 6 måneder før første protokollbehandling.
2. Tidligere eksponering for enzalutamid eller annen AR-rettet terapi
3. Tidligere kjemoterapi.
4. Tidligere isotopbehandling med strontium-89, samarium eller radium-223 innen 12 uker etter registrering.
5. Administrering av soppdrepende midler (itrakonazol, flukonazol, etc) innen 4 uker etter registrering eller uopprettede bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker etter registrering.
6. Anamnese med hypofyse- eller binyredysfunksjon, aktiv eller symptomatisk viral hepatitt eller kronisk leversykdom.
7. Kjente symptomatiske hjernemetastaser.
8. Bruk av forbudte samtidige medisiner: immunterapi, 5 alfa-reduktasehemmere, spironolakton, dietylstilbestrol (DES), ketokonazol, nyere medisiner rettet mot ARs. MERK: På grunn av potensialet for interaksjon med legemidler, må samtidig bruk av alle andre legemidler, reseptfrie legemidler eller alternative behandlinger dokumenteres. Hovedetterforskeren bør varsles hvis pasienten tar et middel som interagerer med CYP450-systemet.
9. Behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere behandling > grad 2.
10. Perifer nevropati > 2
11. Anamnese med overfølsomhet overfor ribociclib eller forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ribociclib inkludert for peanøtter og soya eller andre legemidler formulert med polysorbat 80; eller enzalutamid. Alle urte-, alternative og kosttilskudd (dvs. PC-Spes, Saw Palmetto, Johannesurt, etc.). De må avbrytes før påmelding. Pasienter kan fortsette på en daglig multivitamin, kalsium og vitamin D.
12. Planlagt kirurgi eller strålebehandling under protokollbehandling,
13. Hormonalvirkende midler (inkludert DES, aldosteron og spironolakton, men ikke inkludert GnRH-agonister eller -antagonister) er forbudt under forsøket og må stoppes før påmelding. Ingen utvaskingsperiode vil være nødvendig for noen av disse midlene.
14. Oppstart av bisfosfonat/denosumab-behandling under protokollbehandling. Pasienter på stabile doser av bisfosfonater eller denosumab som har blitt startet minst 4 uker før registrering kan fortsette på denne medisinen. MERK: Oppstart av bisfosfonat/denosumab-behandling vil være tillatt for behandling av osteoporose eller forebygging av skjelettrelaterte hendelser (SRE) under protokollbehandling.
15. Pasienten har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år etter innmelding, med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft.
16. Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
17. Pasienten har en kjent historie med HIV-infeksjon (testing ikke obligatorisk).
18. Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f.eks. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollerte sopp-, bakterie- eller virusinfeksjoner, etc.).

19. Pasienten har klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylige hendelser, inkludert noen av følgende:

    • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 12 måneder før innmelding
    • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
    • Dokumentert kardiomyopati
    • Pasienten har en venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
    • Anamnese med hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsavvik innen 12 måneder før innmelding.
    • Familiehistorie med QTc-forlengelse eller uforklarlig plutselig død ved <50 år.
    • Ved screening av 12-avlednings-EKG, noen av følgende hjerteparametre: bradykardi (hjertefrekvens < 50 i hvile), takykardi (puls > 90 i hvile), PR-intervall > 220 msek, QRS-intervall >109 msek, eller QTcF >450 msek. . Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
    • Systolisk blodtrykk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg.
    • Bradykardi (hjertefrekvens < 50 i hvile), ved EKG eller puls, ved screening
20. Ved screening, manglende evne til å bestemme QTcF-intervallet på EKG (dvs.: uleselig eller ikke tolkbar) eller QTcF >450 msek (ved hjelp av Fridericias korreksjon). Alt som bestemt ved screening-EKG (gjennomsnitt av triplikat-EKG)

21. Pasienten får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før registrering:

    • Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pummeloer, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner.
    • Som har et smalt terapeutisk vindu og metaboliseres hovedsakelig gjennom CYP3A4/5.
    • Som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes.
    • Urtepreparater/medisiner, kosttilskudd

22. Pasienten mottar eller har mottatt systemiske kortikosteroider innen <2 uker før påmelding, eller som ikke har kommet seg helt etter bivirkninger av slik behandling.

    • Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topikale applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære)
23. Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt.
24. Pasient som har deltatt i en tidligere undersøkelse innen 30 dager før innrullering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
25. Pasient som har mottatt strålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før innmelding, og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik terapi (unntak inkluderer alopecia) og/eller hos hvem ≥ 30 % av benmargen ble bestrålt.

26. Pasienter med involvering av sentralnervesystemet (CNS) med mindre de oppfyller ALLE følgende kriterier:

    • Minst 4 uker fra tidligere behandlingsslutt (inkludert stråling og/eller kirurgi) til påmelding
    • Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke mottar steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser
27. Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 14 dager før påmelding eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger (tumorbiopsi anses ikke som større operasjon).
28. Pasienten har ikke kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger til NCI-CTCAE versjon 4.03 Grad <1 (Unntak fra dette kriteriet: pasienter med hvilken som helst grad av alopecia får delta i studien).
29. Pasient med Child-Pugh-score B eller C.
30. Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke.
31. Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 30 dager etter avsluttet behandling, og bør ikke ha barn i denne perioden. En kondom er nødvendig for å bli brukt av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.