Enzalutamida com e sem ribociclibe para câncer de próstata metastático, resistente à castração e sem tratamento quimioterápico que mantém a expressão RB

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para a liberação de informações pessoais de saúde. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente. O consentimento e a autorização HIPPA devem ser obtidos antes de qualquer procedimento de triagem.
2. Homens de 18 anos de idade e acima
3. Prova histológica ou citológica de câncer de próstata

4. mCRPC progressivo documentado com base em pelo menos um dos seguintes critérios:

   • Progressão do PSA definida como aumento de 25% sobre o valor basal com aumento no valor absoluto de pelo menos 2 ng/mL que é confirmado por outro nível de PSA com intervalo mínimo de 1 semana e PSA mínimo de 2 ng/mL.
   • Progressão dos tecidos moles definida como um aumento ≥ 20% na soma do LD de todas as lesões-alvo com base na menor soma LD desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões.
   • Progressão da doença óssea (doença avaliável) ou (nova(s) lesão(ões) óssea(s)) por cintilografia óssea.

7) Ter testosterona < 50 ng/dL. Os pacientes devem continuar a privação androgênica primária com um análogo de LHRH (agonista ou antagonista) se não tiverem sido submetidos à orquiectomia 8) ECOG performance status de 0-1 9) Pacientes em terapia antiandrogênica de longo prazo (> 6 meses) (por exemplo, flutamida, bicalutamida, nilutamida) precisará ficar sem antiandrógeno por 4 semanas (período de eliminação) e mostrar evidência de progressão da doença sem antiandrógeno. Os pacientes que estão tomando antiandrogênicos há 6 meses ou menos precisarão descontinuar a terapia antiandrogênica antes da inscrição (não é necessário período de wash out).

10) O paciente tem medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.
• Plaquetas (UNVPLT) ≥ 100 × 109/L.
• Hemoglobina (HGB) ≥ 9 g/dl.
• Potássio (K), cálcio total (CA) (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio (NA) e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo.
• RNI ≤ 1,5.
• Creatinina sérica (CREAT) ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatina > 50 mL/min.
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST ainda devem ser ≤ 2,5 x LSN. Pacientes com metástases hepáticas e AST/ALT acima desse limite não serão incluídos.

• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN; ou bilirrubina total (TBILI) ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.

  11) Os efeitos de ribociclibe no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. Os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da inscrição, durante a participação no estudo e por pelo menos 3 meses depois disso.

  12) Deve ser capaz de tomar medicação oral sem esmagar, dissolver ou mastigar os comprimidos.

Critério de exclusão:

1. Exposição prévia ao acetato de abiraterona ou outros inibidores específicos do CYP-17. O acetato de abiraterona administrado no cenário sensível à castração é permitido se interrompido pelo menos 6 meses antes do protocolo inicial de tratamento.
2. Exposição prévia à enzalutamida ou outra terapia investigacional direcionada a AR
3. Quimioterapia prévia.
4. Terapia isotópica prévia com estrôncio-89, samário ou rádio-223 dentro de 12 semanas após a inscrição.
5. Administração de agentes antifúngicos (itraconazol, fluconazol, etc.) dentro de 4 semanas após a inscrição ou EAs não recuperados devido a agentes administrados mais de 4 semanas após a inscrição.
6. História de disfunção pituitária ou adrenal, hepatite viral ativa ou sintomática ou doença hepática crônica.
7. Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas.
8. Uso de qualquer medicamento concomitante proibido: imunoterapia, inibidores da 5 alfa redutase, espironolactona, dietilestilbestrol (DES), cetoconazol, novos medicamentos direcionados aos ARs. OBSERVAÇÃO: devido ao potencial de interação medicamentosa, o uso concomitante de todos os outros medicamentos, medicamentos de venda livre ou terapias alternativas deve ser documentado. O investigador principal deve ser alertado se o paciente estiver tomando algum agente que interaja com o sistema CYP450.
9. Toxicidade relacionada ao tratamento de terapia anterior > Grau 2.
10. Neuropatia periférica > 2
11. História de hipersensibilidade ao ribociclibe ou compostos de composição química ou biológica semelhante ao ribociclibe, incluindo amendoim e soja ou outros medicamentos formulados com polissorbato 80; ou enzalutamida. Todos os suplementos fitoterápicos, alternativos e alimentares (ou seja, PC-Spes, Saw Palmetto, St John Wort, etc.). Eles devem ser descontinuados antes da inscrição. Os pacientes podem continuar com um multivitamínico diário, cálcio e vitamina D.
12. Cirurgia planejada ou radioterapia durante o protocolo de tratamento,
13. Agentes de ação hormonal (incluindo DES, aldosterona e espironolactona, mas não incluindo agonistas ou antagonistas de GnRH) são proibidos durante o estudo e devem ser interrompidos antes da inscrição. Nenhum período de washout será necessário para qualquer um desses agentes.
14. Início da terapia com bisfosfonatos/denosumabe durante o tratamento do protocolo. Pacientes em doses estáveis ​​de bisfosfonatos ou denosumabe que foram iniciadas pelo menos 4 semanas antes da inscrição podem continuar com este medicamento. OBSERVAÇÃO: O início da terapia com bisfosfonatos/denosumabe será permitido para o tratamento da osteoporose ou prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (SRE) durante o tratamento do protocolo.
15. O paciente tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos da inscrição, com exceção de carcinoma de células basais ou escamosas adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente.
16. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
17. O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório).
18. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que poderia, na opinião do investigador, causar riscos de segurança inaceitáveis, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico ou comprometer a conformidade com o protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, doença ativa não tratada ou infecções fúngicas, bacterianas ou virais descontroladas, etc.).

19. O paciente tem doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores à inscrição
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
    • Cardiomiopatia documentada
    • O paciente tem uma Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem
    • História de qualquer arritmia cardíaca, por exemplo, ventricular, supraventricular, arritmias nodais ou anormalidade de condução dentro de 12 meses antes da inscrição.
    • História familiar de prolongamento do intervalo QTc ou de morte súbita inexplicável antes dos 50 anos de idade.
    • Na triagem de ECG de 12 derivações, qualquer um dos seguintes parâmetros cardíacos: bradicardia (frequência cardíaca < 50 em repouso), taquicardia (frequência cardíaca > 90 em repouso), intervalo PR > 220 ms, intervalo QRS > 109 ms ou QTcF > 450 ms . Síndrome do QT longo congênito ou história familiar de síndrome do QT longo.
    • Pressão arterial sistólica (PAS) >160 mmHg ou <90 mmHg.
    • Bradicardia (frequência cardíaca < 50 em repouso), por ECG ou pulso, na triagem
20. Na triagem, incapacidade de determinar o intervalo QTcF no ECG (i.e.: ilegível ou não interpretável) ou QTcF >450 ms (usando a correção de Fridericia). Tudo conforme determinado por triagem de ECG (média de ECGs triplicados)

21. O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes da inscrição:

    • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha.
    • Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5.
    • Que têm um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes.
    • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos

22. O paciente está recebendo atualmente ou recebeu corticosteroides sistêmicos dentro de <2 semanas antes da inscrição, ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento.

    • Os seguintes usos de corticosteróides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares)
23. O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida.
24. Paciente que tenha participado de um estudo experimental anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo.
25. Paciente que recebeu radioterapia ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes da inscrição e que não se recuperou para Grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia) e/ou em quem ≥ 30 % da medula óssea foi irradiada.

26. Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que preencham TODOS os seguintes critérios:

    • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até a inscrição
    • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e sem receber esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais
27. O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte 14 dias antes da inscrição ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada cirurgia de grande porte).
28. O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para NCI-CTCAE versão 4.03 Grau <1 (Exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no estudo).
29. Paciente com escore de Child-Pugh B ou C.
30. O paciente tem um histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento.
31. Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 30 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo é necessário para ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a entrega da droga através do fluido seminal.