Enzalutamide avec et sans ribociclib pour le cancer de la prostate métastatique, résistant à la castration et naïf de chimiothérapie qui conserve l'expression de RB

Critère d'intégration:

1. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être soit incluse dans le consentement éclairé, soit obtenue séparément. Le consentement et l'autorisation HIPPA doivent être obtenus avant toute procédure de dépistage.
2. Hommes de 18 ans et plus
3. Preuve histologique ou cytologique du cancer de la prostate

4. CPRCm progressif documenté basé sur au moins un des critères suivants :

   • Progression du PSA définie comme une augmentation de 25 % par rapport à la valeur initiale avec une augmentation de la valeur absolue d'au moins 2 ng/mL qui est confirmée par un autre niveau de PSA avec un minimum d'un intervalle d'une semaine et un PSA minimum de 2 ng/mL.
   • Progression des tissus mous définie comme une augmentation ≥ 20 % de la somme des DL de toutes les lésions cibles sur la base de la plus petite somme des DL depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
   • Progression de la maladie osseuse (maladie évaluable) ou (nouvelle(s) lésion(s) osseuse(s)) par scintigraphie osseuse.

7) Avoir de la testostérone < 50 ng/dL. Les patients doivent poursuivre la privation androgénique primaire avec un analogue de la LHRH (agoniste ou antagoniste) s'ils n'ont pas subi d'orchidectomie 8) Indice de performance ECOG de 0-1 bicalutamide, nilutamide) devra être sans anti-androgène pendant 4 semaines (période de sevrage) et montrer des signes de progression de la maladie hors de l'anti-androgène. Les patients qui ont pris un anti-androgène pendant 6 mois ou moins devront interrompre le traitement anti-androgène avant l'inscription (aucune période de sevrage requise).

10) Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L.
• Plaquettes (UNVPLT) ≥ 100 × 109/L.
• Hémoglobine (HGB) ≥ 9 g/dl.
• Potassium (K), calcium total (CA) (corrigé pour l'albumine sérique), magnésium, sodium (NA) et phosphore dans les limites normales de l'établissement ou corrigés dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude.
• RIN ≤ 1,5.
• Créatinine sérique (CREAT) ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatine > 50 mL/min.
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN. Si le patient a des métastases hépatiques, l'ALT et l'AST doivent toujours être ≤ 2,5 x LSN. Les patients présentant des métastases hépatiques et AST/ALT au-dessus de cette limite ne seront pas inscrits.

• Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN ; ou bilirubine totale (TBILI) ≤ 3,0 x LSN avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.

  11) Les effets du ribociclib sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas connus. Les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'inscription, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 3 mois par la suite.

  12) Doit être capable de prendre des médicaments par voie orale sans écraser, dissoudre ou mâcher des comprimés.

Critère d'exclusion:

1. Exposition antérieure à l'acétate d'abiratérone ou à d'autres inhibiteurs spécifiques du CYP-17. L'acétate d'abiratérone administré dans un environnement sensible à la castration est autorisé s'il est arrêté au moins 6 mois avant le protocole de traitement initial.
2. Exposition antérieure à l'enzalutamide ou à un autre traitement expérimental dirigé contre les RA
3. Chimiothérapie antérieure.
4. Traitement isotopique antérieur avec du strontium-89, du samarium ou du radium-223 dans les 12 semaines suivant l'inscription.
5. Administration d'agents antifongiques (itraconazole, fluconazole, etc.) dans les 4 semaines suivant l'inscription ou EI non récupérés dus à des agents administrés plus de 4 semaines après l'inscription.
6. Antécédents de dysfonctionnement hypophysaire ou surrénalien, d'hépatite virale active ou symptomatique ou de maladie hépatique chronique.
7. Métastases cérébrales symptomatiques connues.
8. Utilisation de tout médicament concomitant interdit : immunothérapie, inhibiteurs de la 5 alpha réductase, spironolactone, diéthylstilbestrol (DES), kétoconazole, nouveaux médicaments ciblant les RA. REMARQUE : En raison du potentiel d'interaction médicamenteuse, l'utilisation concomitante de tous les autres médicaments, médicaments en vente libre ou thérapies alternatives doit être documentée. L'investigateur principal doit être alerté si le patient prend un agent qui interagit avec le système CYP450.
9. Toxicité liée au traitement d'un traitement antérieur> Grade 2.
10. Neuropathie périphérique > 2
11. Antécédents d'hypersensibilité au ribociclib ou à des composés de composition chimique ou biologique similaire au ribociclib, y compris à l'arachide et au soja ou à d'autres médicaments formulés avec du polysorbate 80 ; ou l'enzalutamide. Tous les suppléments à base de plantes, alternatifs et alimentaires (c.-à-d. PC-Spes, Saw Palmetto, St John Wort, etc.). Ils doivent être interrompus avant l'inscription. Les patients peuvent continuer à prendre quotidiennement une multivitamine, du calcium et de la vitamine D.
12. Chirurgie ou radiothérapie planifiée pendant le protocole de traitement,
13. Les agents à action hormonale (y compris le DES, l'aldostérone et la spironolactone, mais à l'exclusion des agonistes ou antagonistes de la GnRH) sont interdits pendant l'essai et doivent être arrêtés avant l'inscription. Aucune période de sevrage ne sera requise pour aucun de ces agents.
14. Initiation du traitement par bisphosphonate/denosumab pendant le protocole de traitement. Les patients recevant des doses stables de bisphosphonates ou de dénosumab qui ont commencé au moins 4 semaines avant l'inscription peuvent continuer à prendre ce médicament. REMARQUE : L'initiation d'un traitement par bisphosphonate/dénosumab sera autorisée pour le traitement de l'ostéoporose ou la prévention des événements liés au squelette (SRE) pendant le traitement du protocole.
15. - Le patient a une tumeur maligne ou une malignité concomitante dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus réséqué de manière curative.
16. Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
17. Le patient a des antécédents connus d'infection par le VIH (test non obligatoire).
18. Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole (par exemple, pancréatite chronique, hépatite chronique active, maladie active non traitée ou infections fongiques, bactériennes ou virales non contrôlées, etc.).

19. Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou des événements récents, y compris l'un des éléments suivants :

    • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 12 mois précédant l'inscription
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
    • Cardiomyopathie documentée
    • Le patient a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage
    • Antécédents d'arythmies cardiaques, par exemple, arythmies ventriculaires, supraventriculaires, nodales ou anomalie de conduction dans les 12 mois précédant l'inscription.
    • Antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QTc ou de mort subite inexplicable à moins de 50 ans.
    • Lors du dépistage ECG à 12 dérivations, l'un des paramètres cardiaques suivants : bradycardie (fréquence cardiaque < 50 au repos), tachycardie (fréquence cardiaque > 90 au repos), intervalle PR > 220 msec, intervalle QRS >109 msec ou QTcF >450 msec . Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
    • Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou <90 mmHg.
    • Bradycardie (fréquence cardiaque < 50 au repos), par ECG ou pouls, au dépistage
20. Au dépistage, incapacité à déterminer l'intervalle QTcF sur l'ECG (c'est-à-dire : illisible ou non interprétable) ou QTcF > 450 msec (en utilisant la correction de Fridericia). Tous déterminés par ECG de dépistage (moyenne des ECG en triple)

21. Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant l'inscription :

    • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville.
    • Qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5.
    • Qui ont un risque connu d'allonger l'intervalle QT ou d'induire des Torsades de Pointes.
    • Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires

22. Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques dans les <2 semaines précédant l'inscription, ou qui ne s'est pas complètement remis des effets secondaires d'un tel traitement.

    • Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées : doses uniques, applications topiques (par exemple, pour les éruptions cutanées), pulvérisations inhalées (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (par exemple, intra-articulaires)
23. Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé.
24. Patient ayant participé à une étude expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue.
25. Patient qui a reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant l'inscription, et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à une telle thérapie (les exceptions incluent l'alopécie) et/ou chez qui ≥ 30 % de la moelle osseuse a été irradiée.

26. Patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) à moins qu'ils ne répondent à TOUS les critères suivants :

    • Au moins 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et l'inscription
    • Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage et ne recevant pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales
27. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant l'inscription ou n'a pas récupéré d'effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure).
28. Le patient ne s'est pas remis de toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs au NCI-CTCAE version 4.03 Grade <1 (Exception à ce critère : les patients atteints de n'importe quel grade d'alopécie sont autorisés à participer à l'étude).
29. Patient avec un score de Child-Pugh B ou C.
30. Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement.
31. Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.