Enzalutamid med og uden ribociclib til metastatisk, kastrat-resistent, kemoterapi-naiv prostatakræft, der bevarer RB-ekspression

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan enten inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat. Samtykke og HIPPA-godkendelse skal indhentes før eventuelle screeningsprocedurer.
2. Mænd 18 år og derover
3. Histologisk eller cytologisk bevis for prostatacancer

4. Dokumenteret progressiv mCRPC baseret på mindst et af følgende kriterier:

   • PSA-progression defineret som 25 % stigning i forhold til baseline-værdien med en stigning i den absolutte værdi på mindst 2 ng/ml, der bekræftes af et andet PSA-niveau med et minimum af 1 uges interval og et minimum PSA på 2 ng/ml.
   • Progression af blødt væv defineret som en stigning ≥ 20 % i summen af ​​LD af alle mållæsioner baseret på den mindste sum LD siden behandlingen startede eller fremkomsten af ​​en eller flere nye læsioner.
   • Progression af knoglesygdom (evaluerbar sygdom) eller (nye knoglelæsioner) ved knoglescanning.

7) Har testosteron < 50 ng/dL. Patienter skal fortsætte primært androgen-deprivation med en LHRH-analog (agonist eller antagonist), hvis de ikke har gennemgået orkiektomi 8) ECOG-præstationsstatus på 0-1 9) Patienter i langtids (>6 måneder) anti-androgenbehandling (f.eks. flutamid, bicalutamid, nilutamid) skal være fra anti-androgen i 4 uger (udvaskningsperiode) og vise tegn på sygdomsprogression fra anti-androgen. Patienter, der har været på anti-androgen i 6 måneder eller derunder, skal afbryde anti-androgenbehandling før indskrivning (ingen udvaskningsperiode påkrævet).

10) Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

• Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L.
• Blodplader (UNVPLT) ≥ 100 × 109/L.
• Hæmoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl.
• Kalium (K), total calcium (CA)(korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium (NA) og fosfor inden for normalgrænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin.
• INR ≤ 1,5.
• Serumkreatinin (CREAT) ≤ 1,5 mg/dL eller kreatinclearance > 50 ml/min.
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN. Hvis patienten har levermetastaser, skal ALAT og ASAT stadig være ≤ 2,5 x ULN. Patienter med levermetastaser og ASAT/ALAT over denne grænse vil ikke blive indskrevet.

• Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN; eller total bilirubin (TBILI) ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.

  11) Virkningerne af ribociclib på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt. Mænd skal acceptere at bruge passende prævention inden tilmelding, så længe studiedeltagelsen varer og i mindst 3 måneder derefter.

  12) Skal kunne tage oral medicin uden at knuse, opløse eller tygge tabletter.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående eksponering for abirateronacetat eller andre specifikke CYP-17-hæmmere. Abirateronacetat givet i den kastrationsfølsomme indstilling er tilladt, hvis den stoppes mindst 6 måneder før den indledende protokolbehandling.
2. Forudgående eksponering for enzalutamid eller anden AR-rettet terapi
3. Forudgående kemoterapi.
4. Forudgående isotopbehandling med strontium-89, samarium eller radium-223 inden for 12 uger efter tilmelding.
5. Administration af svampedræbende midler (itraconazol, fluconazol osv.) inden for 4 uger efter tilmelding eller uoprettede bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger efter tilmelding.
6. Anamnese med hypofyse- eller binyredysfunktion, aktiv eller symptomatisk viral hepatitis eller kronisk leversygdom.
7. Kendte symptomatiske hjernemetastaser.
8. Brug af enhver forbudt samtidig medicin: immunterapi, 5 alfa-reduktasehæmmere, spironolacton, diethylstilbestrol (DES), ketoconazol, nyere medicin rettet mod AR'er. BEMÆRK: På grund af potentialet for lægemiddelinteraktion skal samtidig brug af alle andre lægemidler, håndkøbsmedicin eller alternative behandlinger dokumenteres. Den primære investigator bør advares, hvis patienten tager et middel, der interagerer med CYP450-systemet.
9. Behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere behandling > grad 2.
10. Perifer neuropati > 2
11. Anamnese med overfølsomhed over for ribociclib eller forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ribociclib, herunder over for jordnødder og soja eller andre lægemidler formuleret med polysorbat 80; eller enzalutamid. Alle urte-, alternative og kosttilskud (dvs. PC-Spes, Saw Palmetto, Perikon, etc.). De skal afbrydes inden tilmelding. Patienter kan fortsætte med en daglig multi-vitamin, calcium og D-vitamin.
12. Planlagt operation eller strålebehandling under protokolbehandling,
13. Hormonalvirkende midler (inklusive DES, aldosteron og spironolacton, men ikke inklusive GnRH-agonister eller -antagonister) er forbudt under forsøget og skal stoppes før tilmelding. Der kræves ingen udvaskningsperiode for nogen af ​​disse midler.
14. Påbegyndelse af bisphosphonat/denosumab-behandling under protokolbehandling. Patienter på stabile doser af bisphosphonater eller denosumab, som er startet mindst 4 uger før indskrivning, kan fortsætte med denne medicin. BEMÆRK: Påbegyndelse af bisphosphonat/denosumab-behandling vil være tilladt til behandling af osteoporose eller forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (SRE) under protokolbehandling.
15. Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år efter indskrivning, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft.
16. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
17. Patienten har en kendt anamnese med HIV-infektion (test er ikke obligatorisk).
18. Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller kompromittere overholdelse af protokollen (f.eks. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktiv ubehandlet eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.).

19. Patienten har klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hændelser, herunder en af ​​følgende:

    • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 12 måneder før indskrivning
    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
    • Dokumenteret kardiomyopati
    • Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
    • Anamnese med alle hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet inden for 12 måneder før tilmelding.
    • Familiehistorie med QTc-forlængelse eller uforklarlig pludselig død ved <50 år.
    • Ved screening af 12-aflednings-EKG, en af ​​følgende hjerteparametre: bradykardi (puls < 50 i hvile), takykardi (puls > 90 i hvile), PR-interval > 220 msek, QRS-interval >109 msek eller QTcF >450 msek. . Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
    • Systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg.
    • Bradykardi (puls < 50 i hvile), ved EKG eller puls, ved screening
20. Ved screening, manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet på EKG'et (dvs.: ulæselig eller ikke fortolkelig) eller QTcF >450 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion). Alt sammen bestemt ved screening-EKG (gennemsnit af tredobbelte EKG'er)

21. Patienten modtager i øjeblikket nogen af ​​følgende medicin og kan ikke seponeres 7 dage før tilmelding:

    • Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner.
    • Som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5.
    • Som har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes.
    • Urtepræparater/medicin, kosttilskud

22. Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider inden for <2 uger før indskrivningen, eller som ikke er helt overkommet efter bivirkninger af en sådan behandling.

    • Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære)
23. Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
24. Patient, der har deltaget i en tidligere undersøgelse inden for 30 dage før optagelse eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
25. Patient, der har modtaget strålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før indskrivning, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser inkluderer alopeci) og/eller hos hvem ≥ 30 % af knoglemarven blev bestrålet.

26. Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:

    • Mindst 4 uger fra tidligere afsluttet behandling (inklusive stråling og/eller kirurgi) til indskrivning
    • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser
27. Patienten har gennemgået en større operation inden for 14 dage før indskrivningen eller er ikke kommet sig over større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation).
28. Patienten er ikke kommet sig fra alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger til NCI-CTCAE version 4.03 Grad <1 (undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci får lov til at deltage i undersøgelsen).
29. Patient med en Child-Pugh-score B eller C.
30. Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke.
31. Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 30 dage efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal bruges af vasektomiserede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.