Enzalutamid mit und ohne Ribociclib bei metastasiertem, kastrationsresistentem, Chemotherapie-naivem Prostatakrebs, der die RB-Expression beibehält

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung und eine HIPAA-Genehmigung für die Freigabe personenbezogener Gesundheitsinformationen bereitzustellen. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann entweder in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden. Die Zustimmung und HIPPA-Genehmigung muss vor jedem Screening-Verfahren eingeholt werden.
2. Männer ab 18 Jahren
3. Histologischer oder zytologischer Nachweis von Prostatakrebs

4. Dokumentierter progressiver mCRPC basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien:

   • PSA-Progression definiert als 25 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert mit einem Anstieg des absoluten Werts von mindestens 2 ng/ml, der durch einen anderen PSA-Wert mit einem Intervall von mindestens 1 Woche und einem PSA-Mindestwert von 2 ng/ml bestätigt wird.
   • Weichteilprogression, definiert als Anstieg ≥ 20 % der Summe der LD aller Zielläsionen, basierend auf der kleinsten LD-Summe seit Beginn der Behandlung oder dem Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen.
   • Fortschreiten der Knochenerkrankung (auswertbare Erkrankung) oder (neue Knochenläsion(en)) durch Knochenscan.

7) Testosteron < 50 ng/dL haben. Patienten müssen den primären Androgenentzug mit einem LHRH-Analogon (Agonist oder Antagonist) fortsetzen, wenn sie sich keiner Orchiektomie unterzogen haben 8) ECOG-Performance-Status von 0-1 Bicalutamid, Nilutamid) müssen für 4 Wochen (Auswaschphase) von Antiandrogenen abgesetzt werden und Anzeichen einer Krankheitsprogression unter Absetzen des Antiandrogens zeigen. Patienten, die 6 Monate oder weniger ein Antiandrogen erhalten haben, müssen die Antiandrogentherapie vor der Aufnahme absetzen (keine Auswaschphase erforderlich).

10) Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l.
• Blutplättchen (UNVPLT) ≥ 100 × 109/l.
• Hämoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl.
• Kalium (K), Gesamtkalzium (CA) (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium (NA) und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Einrichtung oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Ergänzungen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• INR ≤ 1,5.
• Serum-Kreatinin (CREAT) ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatin-Clearance > 50 ml/min.
• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN. Wenn der Patient Lebermetastasen hat, müssen ALT und AST immer noch ≤ 2,5 x ULN sein. Patienten mit Lebermetastasen und AST/ALT-Werten über diesem Grenzwert werden nicht aufgenommen.

• Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN; oder Gesamtbilirubin (TBILI) ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.

  11) Die Wirkungen von Ribociclib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Männer müssen zustimmen, vor der Einschreibung, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 3 Monate danach eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

  12) Muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen, ohne Tabletten zu zerkleinern, aufzulösen oder zu kauen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Exposition gegenüber Abirateronacetat oder anderen spezifischen CYP-17-Inhibitoren. Die Gabe von Abirateronacetat in der kastrationssensitiven Umgebung ist zulässig, wenn es mindestens 6 Monate vor der anfänglichen Protokollbehandlung abgesetzt wird.
2. Vorherige Exposition gegenüber Enzalutamid oder einer anderen gegen AR gerichteten Prüftherapie
3. Vorherige Chemotherapie.
4. Vorherige Isotopentherapie mit Strontium-89, Samarium oder Radium-223 innerhalb von 12 Wochen nach Einschreibung.
5. Verabreichung von Antimykotika (Itraconazol, Fluconazol usw.) innerhalb von 4 Wochen nach Einschreibung oder nicht behobene UE aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen nach Einschreibung verabreicht wurden.
6. Vorgeschichte von Hypophysen- oder Nebennierenfunktionsstörungen, aktiver oder symptomatischer Virushepatitis oder chronischer Lebererkrankung.
7. Bekannte symptomatische Hirnmetastasen.
8. Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen: Immuntherapie, 5-Alpha-Reduktase-Hemmer, Spironolacton, Diethylstilbestrol (DES), Ketoconazol, neuere Medikamente, die auf ARs abzielen. HINWEIS: Aufgrund der Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen muss die gleichzeitige Anwendung aller anderen Arzneimittel, rezeptfreien Medikamente oder alternativen Therapien dokumentiert werden. Der leitende Prüfarzt sollte benachrichtigt werden, wenn der Patient einen Wirkstoff einnimmt, der mit dem CYP450-System interagiert.
9. Behandlungsbedingte Toxizität durch vorherige Therapie > Grad 2.
10. Periphere Neuropathie > 2
11. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Ribociclib oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ribociclib, einschließlich Erdnuss und Soja oder anderen mit Polysorbat 80 formulierten Arzneimitteln; oder Enzalutamid. Alle pflanzlichen, alternativen und Nahrungsergänzungsmittel (z. B. PC-Spes, Sägepalme, Johanniskraut usw.). Sie müssen vor der Immatrikulation abgebrochen werden. Die Patienten können weiterhin täglich Multivitamin, Kalzium und Vitamin D einnehmen.
12. Geplante Operation oder Strahlentherapie während der Protokollbehandlung,
13. Hormonell wirkende Wirkstoffe (einschließlich DES, Aldosteron und Spironolacton, jedoch nicht einschließlich GnRH-Agonisten oder -Antagonisten) sind während der Studie verboten und müssen vor der Aufnahme abgesetzt werden. Für keines dieser Mittel ist eine Auswaschphase erforderlich.
14. Einleitung einer Bisphosphonat/Denosumab-Therapie während der Protokollbehandlung. Patienten mit stabilen Dosen von Bisphosphonaten oder Denosumab, mit denen mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme begonnen wurde, können dieses Medikament weiter einnehmen. HINWEIS: Die Einleitung einer Bisphosphonat/Denosumab-Therapie ist zur Behandlung von Osteoporose oder zur Prävention von skelettbezogenen Ereignissen (SRE) während der Protokollbehandlung zulässig.
15. Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs.
16. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
17. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Test nicht obligatorisch).
18. Der Patient hat eine andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen, die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. B. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktiv unbehandelt). oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).

19. Der Patient hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Ereignisse, einschließlich eines der folgenden:

    • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung
    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
    • Dokumentierte Kardiomyopathie
    • Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, wie durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening bestimmt
    • Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsanomalien innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung.
    • Familienanamnese mit QTc-Verlängerung oder unerklärlichem plötzlichem Tod im Alter von < 50 Jahren.
    • Beim Screening eines 12-Kanal-EKG einer der folgenden Herzparameter: Bradykardie (Herzfrequenz < 50 in Ruhe), Tachykardie (Herzfrequenz > 90 in Ruhe), PR-Intervall > 220 ms, QRS-Intervall > 109 ms oder QTcF > 450 ms . Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms.
    • Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg oder < 90 mmHg.
    • Bradykardie (Herzfrequenz < 50 in Ruhe), per EKG oder Puls, beim Screening
20. Beim Screening Unfähigkeit, das QTcF-Intervall im EKG zu bestimmen (d. h.: nicht lesbar oder nicht interpretierbar) oder QTcF > 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur). Alle wie durch Screening-EKG bestimmt (Mittelwert von dreifachen EKGs)

21. Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor der Aufnahme nicht abgesetzt werden:

    • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen.
    • Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden.
    • Die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren.
    • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel

22. Der Patient erhält derzeit systemische Kortikosteroide oder hat innerhalb von <2 Wochen vor der Aufnahme systemische Kortikosteroide erhalten oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung nicht vollständig erholt.

    • Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
23. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
24. Patient, der an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats teilgenommen hat, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
25. Patient, der vor der Aufnahme ≤ 4 Wochen eine Strahlentherapie oder ≤ 2 Wochen Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Palliation erhalten hat und der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (Ausnahmen schließt Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt hat und/oder bei dem ≥ 30 % des Knochenmarks wurde bestrahlt.

26. Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:

    • Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zur Einschreibung
    • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen
27. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung eine größere Operation oder hat sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt (eine Tumorbiopsie wird nicht als größere Operation angesehen).
28. Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien bis NCI-CTCAE Version 4.03 Grad <1 erholt (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen an der Studie teilnehmen).
29. Patient mit Child-Pugh-Score B oder C.
30. Der Patient hat in der Vergangenheit das medizinische Regime nicht eingehalten oder ist nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen.
31. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie benutzen während der Einnahme des Medikaments und für 30 Tage nach Beendigung der Behandlung ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Vasektomierte Männer müssen ein Kondom verwenden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.