评估 PXT3003 在 CMT1A 患者中的疗效和安全性的 III 期试验 (PLEO-CMT) (PLEO-CMT)
2020年2月13日 更新者：Pharnext SA
国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究在平行组中评估 2 剂 PXT3003 对治疗 15 个月的 Charcot-Marie-Tooth 病 1A 型患者的疗效和安全性
本研究的目的是确定 PXT3003 在治疗 Charcot-Marie-Tooth 病 - 1 A 型 (CMT1A) 方面是否有效且安全。
这项双盲研究将在平行组中评估 2 剂 PXT3003 与安慰剂在治疗 15 个月的 CMT1A 患者中的比较。
研究概览
详细说明
PXT3003是（RS）-巴氯芬、盐酸纳曲酮和 D-山梨糖醇的固定剂量组合，通过系统生物学方法选择并由 Pharnext 开发，旨在限制 PMP22 的产生并保护/改善 CMT1A 患者的轴突功能。
2017 年 9 月 18 日，PXT3003 剂量 2 因意外的研究药品质量事件（第 18 个月稳定性测试失败）而提前停药。
这导致大量数据缺失，导致我们重新考虑方案中最初计划的疗效分析。独立数据安全监测委员会在 2017 年 9 月 5 日未发现任何安全问题。
所有随机分配到剂量 2 的患者都被要求进行结束研究访问，并被提供进入扩展研究 (CLN-PXT3003-03)。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
323
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
-
Quebec、加拿大、G1J 1Z4
- University Hospital of Quebec
-
-
-
-
-
Aachen、德国
- Department of Neurology and Institute for Neuropathology, University Hospital RWTH Aachen
-
Göttingen、德国
- Department of Clinical Neurophysiology, University Medical Center Göttingen
-
Munich、德国
- Department of Neurology, Ludwig-Maximillian University, Munich
-
Münster、德国
- Department for Sleep Medicine and Neuromuscular, University Hospital Münster
-
-
-
-
-
Leuven、比利时
- Departement of Neurology, UZ Leuven
-
-
-
-
-
Lille、法国
- Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires, Hôpital Swynghedauwl, CHU de Lille
-
Limoges、法国
- Centre de Référence des Neuropathies Périphériques Rares, Hôpital Dupuytren, CHU Limoges
-
Lyon、法国
- Service de Neurologie et du Sommeil, CHU Lyon Sud
-
Marseille、法国
- Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires, Pôle des Neurosciences Clinique, CHU la Timone
-
Nantes、法国
- Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires; Hôtel Dieu, CHU de Nantes
-
Paris、法国
- Service de Neurologie, Hopital Kremlin Bicetre
-
-
-
-
California
-
Los Angeles、California、美国、90048
- Department of Neurology, Cedars-Sinai Medical Center
-
-
Connecticut
-
New Britain、Connecticut、美国、06053
- Hospital for Special Care, New Britain
-
-
Florida
-
Gainesville、Florida、美国、32610
- Department of Neurology, McKnight Brain Institute
-
-
Kansas
-
Kansas City、Kansas、美国、66160
- University of Kansas Medical Center
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02115
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Michigan
-
Ann Arbor、Michigan、美国、48109-5322
- University of Michigan Health System
-
-
Minnesota
-
Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- Department of Neurology, University of Minnesota
-
-
Missouri
-
Saint Louis、Missouri、美国、63104-1027
- Department of Neurology and Psichiatry, Saint Louis University
-
-
New York
-
New York、New York、美国、10032
- Peripheral Neuropathy Center, Neurological Institue Building, Columbia University Medical Center
-
-
Ohio
-
Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University
-
-
Washington
-
Spokane、Washington、美国、99202-1330
- Saint Luke's Rehabilitation Institute
-
-
-
-
Manchester
-
Salford、Manchester、英国、M6 8HD
- Department of Neurology, Salford Royal NHS Foundation Trust
-
-
Scotland
-
Dundee、Scotland、英国、DD1 9SY
- Ninewells Hospital and Medical School
-
-
-
-
-
Amsterdam、荷兰
- Departement of Neurology, Academic Medical Center
-
-
-
-
-
Barcelona、西班牙
- Department of neurology, Hospital Univesitario de Bellvitge
-
Madrid、西班牙
- Servicio de Neurología, Hospital Universitario La Paz
-
Sevilla、西班牙
- Centro de Diagnostico y Tratamiento, Hospital Universitario Virgen del Rocio
-
Valencia、西班牙
- Servicio de Neurologia, Hospital Univesitari i Politécnic La Fe
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
16年 至 65年 (孩子、成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 男性或女性，年龄在16至65岁之间；
- 经证实的 CMT1A 基因诊断的患者；
- 通过 Charcot-Marie-Tooth 神经病变评分（第 2 版）评估的轻度至中度严重程度，评分 >2 且≤18；
- 至少足背屈时肌肉无力；
- 至少 15 m/sec 的尺神经运动神经传导；
- 提供签署的书面知情同意书以参与研究并愿意并能够遵守所有研究程序和预定的访问。
排除标准：
- 周围神经病变的任何其他相关原因，例如糖尿病；
- 患有另一种重大神经系统疾病或伴随的主要全身性疾病的患者；
- 自过去 30 天以来具有临床意义的不稳定内科疾病史（不稳定型心绞痛、癌症……）可能会影响参与研究；
- 重大血液病、肝炎或肝功能衰竭、肾功能衰竭；
- 随机分组前六个月内或试验完成前计划进行的肢体手术；
- 研究前实验室评估、身体评估、心电图 (ECG) 的临床显着异常；
- 升高的 ASAT/ALAT（> 3 x ULN）和升高的血清肌酐水平（> 1.25 x ULN）；
- 最近酗酒或吸毒或不遵守治疗或其他实验方案的历史；
- 使用未经授权的伴随治疗的患者，包括但不限于巴氯芬、纳曲酮、山梨糖醇（药物形式）、阿片类药物、左甲状腺素和潜在的神经毒性药物，如胺碘酮、氯喹、易诱发周围神经病变的抗癌药物。 可以/同意在随机分组前 4 周和整个研究期间停止这些药物治疗的患者；
- 有生育能力的女性（除了采取适当避孕措施的患者）、怀孕或哺乳期；
- 已知对 PXT3003 的任何单个成分过敏；
- 卟啉症是巴氯芬的禁忌症，它也可能诱发神经病变；
- 疑似无法完成研究随访（外国工人、短暂访客、游客或任何其他无法确定后续评估的人）；
- 受限的心智能力或精神疾病导致受试者无法提供书面知情同意或遵守评估程序；
- 在过去 30 天内参加过另一项研究药物试验的患者；
- 如果来自同一家庭、住在同一家庭的患者已经被纳入本研究，则不可能包括来自同一家庭的另一名患者，以避免治疗单位混合；因此，将存在盲法治疗倒置的风险，这可能危及研究结果的解释。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
有源比较器：PXT3003 第 1 剂
口服溶液，5 毫升 b.i.d.
在 15 个月内（早晚随餐服用）
|
液体口服溶液，每天两次，每次 5 毫升，早晚随餐服用
其他名称：
|
|
有源比较器：PXT3003 第 2 剂
口服溶液，5 毫升 b.i.d.
在 15 个月内（早晚随餐服用）
|
液体口服溶液，每天两次，每次 5 毫升，早晚随餐服用
其他名称：
|
|
安慰剂比较：安慰剂
口服溶液，5 毫升 b.i.d.
在 15 个月内（早晚随餐服用）
|
液体口服溶液，每天两次，每次 5 毫升，早晚随餐服用
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
总体神经病变限制量表 (ONLS) 总分
大体时间：从基线到第 15 个月
|
主要分析中使用的主要疗效变量是第 12 个月和第 15 个月时可用 ONLS 值的平均值。 ONLS 是一种残疾量表，由总体残疾总分 (ODSS) 衍生和改进，用于衡量上肢（5 分）和下肢（7 分）日常活动的局限性。 总分采用 12 分制：0（无残疾）至 12（最大残疾）。 ONLS 中的较低值表示较好的临床状况。 报告的值是基线（Base）的值以及第 12 个月和第 15 个月（Fin）的可用值的平均值。 |
从基线到第 15 个月
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
十米步行测试的平均值 (10MWT)
大体时间：从基线到第 15 个月
|
该结果测量值是第 12 个月和第 15 个月可用 10MWT 值的平均值。 10MWT 是一种易于管理、标准化、可靠和有效的功能性运动能力和步态评估，已用于评估神经系统疾病和 CMT 患者。 步行 10 米的时间值越低表明临床状况越好。 报告的值是基线（Base）的值以及第 12 个月和第 15 个月（Fin）的可用值的平均值。 |
从基线到第 15 个月
|
|
CMTNS-v2 感官评分的平均值
大体时间：从基线到第 15 个月
|
该结果测量值是第 12 个月和第 15 个月可用的 CMTNS-v2 感官评分值的平均值。 CMTNS-v2 是一种专门用于评估 CMT 疾病损伤严重程度的量表。 这是一个基于 9 个项目的 36 分制量表，用于量化损伤（感觉症状、针敏感性、振动和手臂和腿部力量）、活动限制（运动症状手臂和腿部）和电生理功能（尺骨 CMAP 和 SNAP 的振幅）。 CMTNS-v2 从 0（无损伤）到 36（最大损伤），每个子项从 0 到 4。 CMTNS-v2 感官评分是 CMTNS-v2 项目 1+4+5（感觉症状、针刺敏感性和振动）的总和。 这是一个 12 分制的分数：0（无损伤）到 12（最大损伤）。 较低的 CMTNS-v2 感官评分值表明临床状况较好。 报告的值是基线（Base）的值以及第 12 个月和第 15 个月（Fin）的可用值的平均值。 |
从基线到第 15 个月
|
|
CMTNS-v2 考试分数的平均值 (CMTES-v2)
大体时间：从基线到第 15 个月
|
该结果测量值是第 12 个月和第 15 个月可用的 CMTNS-v2 考试分数值的平均值。 CMTNS-v2 是一种专门用于评估 CMT 疾病损伤严重程度的量表。 这是一个基于 9 个项目的 36 分制量表，用于量化损伤（感觉症状、针敏感性、振动和手臂和腿部力量）、活动限制（运动症状手臂和腿部）和电生理功能（尺骨 CMAP 和 SNAP 的振幅）。 CMTNS-v2 从 0（无损伤）到 36（最大损伤），每个子项从 0 到 4。 CMTES-v2 是 CMTNS-v2 第 1 至 7 项的总和（仅限于损伤项，不包括电生理项）。 这是一个 28 分制的分数：0（无损伤）到 28（最大损伤）。 较低的 CMTES-v2 值表示较好的临床状况。 报告的值是基线（Base）的值以及第 12 个月和第 15 个月（Fin）的可用值的平均值。 |
从基线到第 15 个月
|
|
九孔钉测试 (9-HPT) 结果的平均值
大体时间：从基线到第 15 个月
|
该结果测量值是第 12 个月和第 15 个月可用 9-HPT 值的平均值。 九孔钉测试 (9HPT) 是一项简单的计时测试，用于测试上肢的精细运动协调性。 它测量患者将 9 个钉子插入九个孔并将其移除所需的时间（正常所需时间为 18 秒）。 较低的 9HPT 值表示更好的临床状况。 报告的值是基线（Base）的值以及第 12 个月和第 15 个月（Fin）的可用值的平均值。 |
从基线到第 15 个月
|
|
至少有一个 TEAE 的受试者数量
大体时间：从患者签署知情同意书到研究结束后 30 天之间的时间（即完成/提前终止/在“提前终止研究完成”表格上记录的最后一次联系最多 15 个月）
|
安全性选择包括所有接受过至少一剂研究治疗的随机化患者。 比较 PXT3003 与安慰剂在治疗中出现的不良事件 (TEAE) 发生率方面的安全性和耐受性；他们根据类型/性质、严重性/强度、严重性和与研究药物的关系进行评估。 |
从患者签署知情同意书到研究结束后 30 天之间的时间（即完成/提前终止/在“提前终止研究完成”表格上记录的最后一次联系最多 15 个月）
|
|
导致停用研究药物的 AE 发生率
大体时间：从患者签署知情同意书到研究结束后 30 天之间的时间（即完成/提前终止/在“提前终止研究完成”表格上记录的最后一次联系最多 15 个月）
|
将 PXT3003 的安全性和耐受性与安慰剂在导致研究药物停药的 TEAE 发生率方面进行了比较。
|
从患者签署知情同意书到研究结束后 30 天之间的时间（即完成/提前终止/在“提前终止研究完成”表格上记录的最后一次联系最多 15 个月）
|
|
SAE 的发生率
大体时间：从患者签署知情同意书到研究结束后 30 天之间的时间（即完成/提前终止/最后一次联系记录在“提前终止研究完成”表格上最多 15 个月）。
|
将 PXT3003 的安全性和耐受性与安慰剂在严重不良事件 (SAE) 发生率方面进行了比较。
|
从患者签署知情同意书到研究结束后 30 天之间的时间（即完成/提前终止/最后一次联系记录在“提前终止研究完成”表格上最多 15 个月）。
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
CMTNS-v2 感觉症状的平均值
大体时间：从基线到第 15 个月
|
该结果测量值是第 12 个月和第 15 个月可用的 CMTNS-v2 感觉症状值的平均值。 CMTNS-v2 是一种专门用于评估 CMT 疾病损伤严重程度的量表。 这是一个基于 9 个项目的 36 分制量表，用于量化损伤（感觉症状、针敏感性、振动和手臂和腿部力量）、活动限制（运动症状手臂和腿部）和电生理功能（尺骨 CMAP 和 SNAP 的振幅）。 CMTNS-v2 从 0（无损伤）到 36（最大损伤），每个子项从 0 到 4。 CMTNS-v2 感觉症状是 CMTNS-v2 的第一项。 这是一个 4 分制的分数：0（无损伤）到 4（最大损伤）。 较低的 CMTNS-v2 感觉症状值表明临床状况较好。 报告的值是基线（Base）的值以及第 12 个月和第 15 个月（Fin）的可用值的平均值。 |
从基线到第 15 个月
|
|
药物摄入后谷底和 90 分钟时巴氯芬的血浆浓度
大体时间：在第 12 个月和第 15 个月
|
PXT3003 成分的血浆浓度在药物摄入谷底（给药前）和 90 分钟后测量。 基线的平均血浆值对应于给药剂量的一半。 |
在第 12 个月和第 15 个月
|
|
药物摄入后 90 分钟和谷值时的纳曲酮血浆浓度
大体时间：在第 12 个月和第 15 个月
|
PXT3003 成分的血浆浓度在药物摄入谷底（给药前）和 90 分钟后测量。 基线的平均血浆值对应于给药剂量的一半。 |
在第 12 个月和第 15 个月
|
|
药物摄入后谷值和 90 分钟时 6β-纳曲醇的血浆浓度
大体时间：在第 12 个月和第 15 个月
|
在谷值（给药前）和峰值（给药后 90 分钟）测量 PXT3003 成分的血浆浓度。 基线的平均血浆值对应于给药剂量的一半。 |
在第 12 个月和第 15 个月
|
|
有 ONLS 治疗反应的参与者人数 1
大体时间：从基线到第 15 个月
|
ONLS 治疗反应 1 被定义为最终 ONLS 总分提高至少一分的参与者（反应者）的数量。
较高的反应率表示较好的临床状况。
|
从基线到第 15 个月
|
|
有 ONLS 治疗反应的参与者人数 2
大体时间：从基线到第 15 个月
|
ONLS 治疗反应 2 被定义为最终 ONLS 总分没有恶化（反应者）的参与者人数。 较高的反应率表示较好的临床状况。 |
从基线到第 15 个月
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
调查人员
- 首席研究员：Shahram Attarian, MD、CHU la Timone, Marseille, France
- 首席研究员：Peter Young, MD、University Hospital Münster, Germany
- 首席研究员：Teresa Sevilla, MD、Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, Spain
- 首席研究员：Marianne De Visser, MD、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- 首席研究员：Philip Van Damme, MD、UZ Leuven, Belgium
- 首席研究员：Mark Roberts, MD、Salford Royal NHS Foundation Trust, Manchester, UK
- 首席研究员：Florian Thomas, MD、Saint-Louis University, Saint-Louis, USA
- 首席研究员：Jack Puymirat, MD、University Hospital of Quebec
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Attarian S, Vallat JM, Magy L, Funalot B, Gonnaud PM, Lacour A, Pereon Y, Dubourg O, Pouget J, Micallef J, Franques J, Lefebvre MN, Ghorab K, Al-Moussawi M, Tiffreau V, Preudhomme M, Magot A, Leclair-Visonneau L, Stojkovic T, Bossi L, Lehert P, Gilbert W, Bertrand V, Mandel J, Milet A, Hajj R, Boudiaf L, Scart-Gres C, Nabirotchkin S, Guedj M, Chumakov I, Cohen D. An exploratory randomised double-blind and placebo-controlled phase 2 study of a combination of baclofen, naltrexone and sorbitol (PXT3003) in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Orphanet J Rare Dis. 2014 Dec 18;9:199. doi: 10.1186/s13023-014-0199-0. Erratum In: Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):92.
- Chumakov I, Milet A, Cholet N, Primas G, Boucard A, Pereira Y, Graudens E, Mandel J, Laffaire J, Foucquier J, Glibert F, Bertrand V, Nave KA, Sereda MW, Vial E, Guedj M, Hajj R, Nabirotchkin S, Cohen D. Polytherapy with a combination of three repurposed drugs (PXT3003) down-regulates Pmp22 over-expression and improves myelination, axonal and functional parameters in models of CMT1A neuropathy. Orphanet J Rare Dis. 2014 Dec 10;9:201. doi: 10.1186/s13023-014-0201-x.
- Mandel J, Bertrand V, Lehert P, Attarian S, Magy L, Micallef J, Chumakov I, Scart-Gres C, Guedj M, Cohen D. A meta-analysis of randomized double-blind clinical trials in CMT1A to assess the change from baseline in CMTNS and ONLS scales after one year of treatment. Orphanet J Rare Dis. 2015 Jun 13;10:74. doi: 10.1186/s13023-015-0293-y.
- Prukop T, Stenzel J, Wernick S, Kungl T, Mroczek M, Adam J, Ewers D, Nabirotchkin S, Nave KA, Hajj R, Cohen D, Sereda MW. Early short-term PXT3003 combinational therapy delays disease onset in a transgenic rat model of Charcot-Marie-Tooth disease 1A (CMT1A). PLoS One. 2019 Jan 16;14(1):e0209752. doi: 10.1371/journal.pone.0209752. eCollection 2019.
- Hajj R, Prukop T, Wernick S, Ewers D, Brureau A, Cholet N, Laffaire J, Nave KA, Cohen D, Sereda M. Baclofen, Naltrexone and Sorbitol all contribute to the efficacy of PXT3003 in CMT1A Rats. EMJ Neurol, 2019;7[1]:47-49
- Attarian S, Vallat JM, Magy L, Funalot B, Gonnaud PM, Lacour A, Pereon Y, Dubourg O, Pouget J, Micallef J, Franques J, Lefebvre MN, Ghorab K, Al-Moussawi M, Tiffreau V, Preudhomme M, Magot A, Leclair-Visonneau L, Stojkovic T, Bossi L, Lehert P, Gilbert W, Bertrand V, Mandel J, Milet A, Hajj R, Boudiaf L, Scart-Gres C, Nabirotchkin S, Guedj M, Chumakov I, Cohen D. Erratum to: An exploratory randomised double-blind and placebo-controlled phase 2 study of a combination of baclofen, naltrexone and sorbitol (PXT3003) in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Orphanet J Rare Dis. 2016 Jul 7;11(1):92. doi: 10.1186/s13023-016-0463-6. No abstract available.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年12月1日
初级完成 (实际的)
2018年3月1日
研究完成 (实际的)
2018年8月1日
研究注册日期
首次提交
2015年9月28日
首先提交符合 QC 标准的
2015年10月16日
首次发布 (估计)
2015年10月20日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年2月27日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年2月13日
最后验证
2020年2月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.