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Ensaio de fase III avaliando a eficácia e a segurança do PXT3003 em pacientes com CMT1A (PLEO-CMT) (PLEO-CMT)

13 de fevereiro de 2020 atualizado por: Pharnext SA

Estudo de Fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, avaliando em grupos paralelos a eficácia e a segurança de 2 doses de PXT3003 em pacientes com doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A tratados por 15 meses

O objetivo deste estudo é determinar se o PXT3003 é eficaz e seguro no tratamento da doença de Charcot-Marie-Tooth - Tipo 1 A (CMT1A). Este estudo duplo-cego avaliará em grupos paralelos 2 doses de PXT3003 em comparação com Placebo em pacientes com CMT1A tratados por 15 meses.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O PXT3003 é uma combinação de dose fixa de (RS)-baclofeno, cloridrato de naltrexona e D-sorbitol selecionada por meio de uma abordagem de biologia de sistemas e desenvolvida pela Pharnext, com o objetivo de limitar a produção de PMP22 e proteger/melhorar a função axonal em pacientes com CMT1A. Em 18 de setembro de 2017, a dose 2 do PXT3003 foi descontinuada prematuramente devido a um evento inesperado de qualidade do medicamento experimental (falha no teste de estabilidade do mês 18). Isso resultou em uma grande proporção de dados ausentes que nos levaram a reconsiderar a análise de eficácia inicialmente planejada no protocolo. O comitê independente de monitoramento de segurança de dados não identificou nenhuma preocupação de segurança em 5 de setembro de 2017. Todos os pacientes randomizados para a dose 2 foram solicitados a passar pela visita final do estudo e foram convidados a entrar no estudo de extensão (CLN-PXT3003-03).

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

323

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Aachen, Alemanha
        • Department of Neurology and Institute for Neuropathology, University Hospital RWTH Aachen
      • Göttingen, Alemanha
        • Department of Clinical Neurophysiology, University Medical Center Göttingen
      • Munich, Alemanha
        • Department of Neurology, Ludwig-Maximillian University, Munich
      • Münster, Alemanha
        • Department for Sleep Medicine and Neuromuscular, University Hospital Münster
  • Bélgica
      • Leuven, Bélgica
        • Departement of Neurology, UZ Leuven
  • Canadá
      • Quebec, Canadá, G1J 1Z4
        • University Hospital of Quebec
  • Espanha
      • Barcelona, Espanha
        • Department of neurology, Hospital Univesitario de Bellvitge
      • Madrid, Espanha
        • Servicio de Neurología, Hospital Universitario La Paz
      • Sevilla, Espanha
        • Centro de Diagnostico y Tratamiento, Hospital Universitario Virgen del Rocio
      • Valencia, Espanha
        • Servicio de Neurologia, Hospital Univesitari i Politécnic La Fe
  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
        • Department of Neurology, Cedars-Sinai Medical Center
    • Connecticut
      • New Britain, Connecticut, Estados Unidos, 06053
        • Hospital for Special Care, New Britain
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
        • Department of Neurology, McKnight Brain Institute
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
        • University of Kansas Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109-5322
        • University of Michigan Health System
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
        • Department of Neurology, University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63104-1027
        • Department of Neurology and Psichiatry, Saint Louis University
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • Peripheral Neuropathy Center, Neurological Institue Building, Columbia University Medical Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • Ohio State University
    • Washington
      • Spokane, Washington, Estados Unidos, 99202-1330
        • Saint Luke's Rehabilitation Institute
  • França
      • Lille, França
        • Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires, Hôpital Swynghedauwl, CHU de Lille
      • Limoges, França
        • Centre de Référence des Neuropathies Périphériques Rares, Hôpital Dupuytren, CHU Limoges
      • Lyon, França
        • Service de Neurologie et du Sommeil, CHU Lyon Sud
      • Marseille, França
        • Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires, Pôle des Neurosciences Clinique, CHU la Timone
      • Nantes, França
        • Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires; Hôtel Dieu, CHU de Nantes
      • Paris, França
        • Service de Neurologie, Hopital Kremlin Bicetre
  • Holanda
      • Amsterdam, Holanda
        • Departement of Neurology, Academic Medical Center
  • Reino Unido
    • Manchester
      • Salford, Manchester, Reino Unido, M6 8HD
        • Department of Neurology, Salford Royal NHS Foundation Trust
    • Scotland
      • Dundee, Scotland, Reino Unido, DD1 9SY
        • Ninewells Hospital and Medical School

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

16 anos a 65 anos (Filho, Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Masculino ou feminino, dos 16 aos 65 anos;
  • Paciente com diagnóstico genético comprovado de CMT1A;
  • Gravidade leve a moderada avaliada pelo escore de neuropatia de Charcot-Marie-Tooth (versão 2) com escore >2 e ≤18;
  • Fraqueza muscular em pelo menos dorsiflexão do pé;
  • Condução nervosa motora do nervo ulnar de pelo menos 15 m/seg;
  • Fornecimento de consentimento informado por escrito assinado para participar do estudo e disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo e visitas agendadas.

Critério de exclusão:

  • Qualquer outra causa associada de neuropatia periférica, como diabetes;
  • Paciente com outra doença neurológica significativa ou doença sistêmica importante concomitante;
  • Histórico clinicamente significativo de doença clínica instável desde os últimos 30 dias (angina instável, câncer...) que possa comprometer a participação no estudo;
  • Doença hematológica significativa, hepatite ou insuficiência hepática, insuficiência renal;
  • Cirurgia de membro dentro de seis meses antes da randomização ou planejada antes da conclusão do estudo;
  • Anormalidades clinicamente significativas na avaliação laboratorial pré-estudo, avaliação física, eletrocardiograma (ECG);
  • ASAT/ALAT elevado (> 3 x LSN) e níveis elevados de creatinina sérica (> 1,25 x LSN);
  • História de abuso recente de álcool ou drogas ou não adesão ao tratamento ou outros protocolos experimentais;
  • Paciente em uso de tratamentos concomitantes não autorizados, incluindo, entre outros, baclofeno, naltrexona, sorbitol (forma farmacêutica), opioides, levotiroxina e medicamentos potencialmente neurotóxicos, como amiodarona, cloroquina, medicamentos contra o câncer susceptíveis de induzir neuropatia periférica. O paciente que puder/concordar em interromper esses medicamentos 4 semanas antes da randomização e durante toda a duração do estudo pode ser incluído;
  • Mulher com potencial para engravidar (exceto paciente em uso de medidas contraceptivas adequadas), grávida ou amamentando;
  • Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes individuais do PXT3003;
  • Porfiria por ser uma contra-indicação ao baclofeno, podendo também induzir neuropatia;
  • Suspeita de impossibilidade de completar o seguimento do estudo (trabalhadores estrangeiros, visitantes transitórios, turistas ou quaisquer outros para os quais a avaliação de seguimento não esteja assegurada);
  • Capacidade mental limitada ou doença psiquiátrica tornando o sujeito incapaz de fornecer consentimento informado por escrito ou cumprir os procedimentos de avaliação;
  • Paciente que participou de outro ensaio de medicamento(s) em investigação nos últimos 30 dias;
  • Caso um paciente da mesma família, morando no mesmo domicílio, já tenha sido incluído neste estudo, não será possível incluir outro paciente da mesma família para evitar a mistura de unidades terapêuticas; haveria, portanto, risco de inversão dos tratamentos cegos, o que poderia prejudicar a interpretação dos resultados do estudo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Triplo

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: PXT3003 dose 1
Solução oral, 5 ml b.i.d. (tomado de manhã e à noite com alimentos) durante 15 meses
Medicamento: PXT3003 dose 1
Solução oral líquida, 5 ml duas vezes ao dia, de manhã e à noite com alimentos
Outros nomes:
  • DOSE 1
Comparador Ativo: PXT3003 dose 2
Solução oral, 5 ml b.i.d. (tomado de manhã e à noite com alimentos) durante 15 meses
Medicamento: PXT3003 dose 2
Solução oral líquida, 5 ml duas vezes ao dia, de manhã e à noite com alimentos
Outros nomes:
  • DOSE 2
Comparador de Placebo: placebo
Solução oral, 5 ml b.i.d. (tomado de manhã e à noite com alimentos) durante 15 meses
Medicamento: placebo
Solução oral líquida, 5 ml duas vezes ao dia, de manhã e à noite com alimentos

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Pontuação Total da Escala Geral de Limitação de Neuropatia (ONLS)
Prazo: Da linha de base ao mês 15

A variável de eficácia primária usada na análise principal é a média dos valores ONLS disponíveis no mês 12 e no mês 15.

O ONLS é uma escala de incapacidade que foi derivada e aprimorada da pontuação geral de incapacidade (ODSS) para medir limitações nas atividades cotidianas dos membros superiores (avaliada em 5 pontos) e nos membros inferiores (avaliada em 7 pontos). A pontuação total é uma escala de 12 pontos: 0 (sem incapacidade) a 12 (máxima incapacidade). Valores mais baixos no ONLS indicam melhor condição clínica.

Os valores relatados são os valores na Linha de Base (Base) e a média dos valores disponíveis no Mês 12 e no Mês 15 (Fin).
Da linha de base ao mês 15

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Média do Teste de Caminhada de Dez Metros (10MWT)
Prazo: Da linha de base ao mês 15

Esta medida de resultado é a média dos valores disponíveis de 10MWT no mês 12 e no mês 15.

O 10MWT é uma avaliação simples de administrar, padronizada, confiável e válida da capacidade funcional de exercício e marcha que tem sido usada para avaliar distúrbios neurológicos e pacientes com CMT.

Valores mais baixos de Tempo para Caminhar 10 Metros indicam uma melhor condição clínica.

Os valores relatados são os valores na Linha de Base (Base) e a média dos valores disponíveis no Mês 12 e no Mês 15 (Fin).
Da linha de base ao mês 15
Média da pontuação sensorial CMTNS-v2
Prazo: Da linha de base ao mês 15

Esta medida de resultado é a média dos valores de Pontuação Sensorial CMTNS-v2 disponíveis no mês 12 e no mês 15.

O CMTNS-v2 é uma escala específica projetada para avaliar a gravidade do comprometimento na doença CMT. É uma escala de 36 pontos baseada em nove itens para quantificar comprometimento (sintomas sensitivos, sensibilidade dos pinos, vibração e força de braços e pernas), limitações de atividade (sintomas motores de braços e pernas) e função eletrofisiológica (amplitudes de CMAP ulnar e SNAP). O CMTNS-v2 vai de 0 (sem comprometimento) a 36 (comprometimento máximo) sendo que cada subitens vai de 0 a 4.

A pontuação sensorial do CMTNS-v2 é somada dos itens 1+4+5 do CMTNS-v2 (sintomas sensoriais, sensibilidade à picada de alfinete e vibração). É uma pontuação de 12 pontos: 0 (sem comprometimento) a 12 (comprometimento máximo).

Valores mais baixos do CMTNS-v2 Sensory Score indicam uma condição clínica melhor.

Os valores relatados são os valores na Linha de Base (Base) e a média dos valores disponíveis no Mês 12 e no Mês 15 (Fin).
Da linha de base ao mês 15
Média da pontuação do exame CMTNS-v2 (CMTES-v2)
Prazo: Da linha de base ao mês 15

Esta medida de resultado é a média dos valores de pontuação de exame CMTNS-v2 disponíveis no mês 12 e no mês 15.

O CMTNS-v2 é uma escala específica projetada para avaliar a gravidade do comprometimento na doença CMT. É uma escala de 36 pontos baseada em nove itens para quantificar comprometimento (sintomas sensitivos, sensibilidade dos pinos, vibração e força de braços e pernas), limitações de atividade (sintomas motores de braços e pernas) e função eletrofisiológica (amplitudes de CMAP ulnar e SNAP). O CMTNS-v2 vai de 0 (sem comprometimento) a 36 (comprometimento máximo) sendo que cada subitens vai de 0 a 4.

O CMTES-v2 é a soma dos itens 1 a 7 do CMTNS-v2 (limitado a itens de comprometimento e excluindo itens eletrofisiológicos). É uma pontuação de 28 pontos: 0 (sem comprometimento) a 28 (comprometimento máximo).

Valores mais baixos de CMTES-v2 indicam melhor condição clínica.

Os valores relatados são os valores na Linha de Base (Base) e a média dos valores disponíveis no Mês 12 e no Mês 15 (Fin).
Da linha de base ao mês 15
Média dos Resultados no Teste Peg de Nove Buracos (9-HPT)
Prazo: Da linha de base ao mês 15

Esta medida de resultado é a média dos valores 9-HPT disponíveis no mês 12 e no mês 15.

O Nine-Hole Peg Test (9HPT) é um teste cronometrado simples de coordenação motora fina de extremidades nos membros superiores. Ele mede o tempo necessário para o paciente inserir 9 pinos em nove orifícios e removê-los (tempo normal necessário 18 segundos).

Valores mais baixos de 9HPT indicam melhor condição clínica.

Os valores relatados são os valores na Linha de Base (Base) e a média dos valores disponíveis no Mês 12 e no Mês 15 (Fin).
Da linha de base ao mês 15
Número de indivíduos com pelo menos um TEAE
Prazo: O período entre a assinatura do consentimento informado pelo paciente e 30 dias após o final do estudo (ou seja, conclusão/descontinuação precoce/último contato conforme registrado no formulário 'Conclusão do estudo no término antecipado' até 15 meses)

A seleção de segurança foi para incluir todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo.

A segurança e a tolerabilidade do PXT3003 foram comparadas ao placebo na incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs); eles foram avaliados por tipo/natureza, gravidade/intensidade, gravidade e relação com o medicamento do estudo.
O período entre a assinatura do consentimento informado pelo paciente e 30 dias após o final do estudo (ou seja, conclusão/descontinuação precoce/último contato conforme registrado no formulário 'Conclusão do estudo no término antecipado' até 15 meses)
Incidência de EA levando à retirada do medicamento do estudo
Prazo: O período entre a assinatura do consentimento informado pelo paciente e 30 dias após o final do estudo (ou seja, conclusão/descontinuação precoce/último contato conforme registrado no formulário 'Conclusão do estudo no término antecipado' até 15 meses)
A segurança e a tolerabilidade do PXT3003 foram comparadas ao placebo na incidência de TEAEs levando à retirada do medicamento do estudo.
O período entre a assinatura do consentimento informado pelo paciente e 30 dias após o final do estudo (ou seja, conclusão/descontinuação precoce/último contato conforme registrado no formulário 'Conclusão do estudo no término antecipado' até 15 meses)
Incidência de SAEs
Prazo: O período entre a assinatura do consentimento informado pelo paciente e 30 dias após o final do estudo (ou seja, conclusão/descontinuação precoce/último contato conforme registrado no formulário 'Conclusão do estudo no término antecipado' até 15 meses).
A segurança e a tolerabilidade do PXT3003 foram comparadas ao placebo na incidência de eventos adversos graves (SAEs).
O período entre a assinatura do consentimento informado pelo paciente e 30 dias após o final do estudo (ou seja, conclusão/descontinuação precoce/último contato conforme registrado no formulário 'Conclusão do estudo no término antecipado' até 15 meses).

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Média dos sintomas sensoriais CMTNS-v2
Prazo: Da linha de base ao mês 15

Esta medida de resultado é a média dos valores de sintomas sensoriais CMTNS-v2 disponíveis no mês 12 e no mês 15.

O CMTNS-v2 é uma escala específica projetada para avaliar a gravidade do comprometimento na doença CMT. É uma escala de 36 pontos baseada em nove itens para quantificar comprometimento (sintomas sensitivos, sensibilidade dos pinos, vibração e força de braços e pernas), limitações de atividade (sintomas motores de braços e pernas) e função eletrofisiológica (amplitudes de CMAP ulnar e SNAP). O CMTNS-v2 vai de 0 (sem comprometimento) a 36 (comprometimento máximo) sendo que cada subitens vai de 0 a 4.

Os sintomas sensoriais CMTNS-v2 é o primeiro item do CMTNS-v2. É uma pontuação de 4 pontos: 0 (sem comprometimento) a 4 (comprometimento máximo).

Valores mais baixos de sintomas sensoriais CMTNS-v2 indicam uma condição clínica melhor.

Os valores relatados são os valores na Linha de Base (Base) e a média dos valores disponíveis no Mês 12 e no Mês 15 (Fin).
Da linha de base ao mês 15
Concentrações plasmáticas de baclofeno no vale e 90 minutos após a ingestão da droga
Prazo: No mês 12 e no mês 15

A concentração plasmática dos componentes do PXT3003 foi medida no vale (antes da dose) e 90 minutos após a ingestão do medicamento.

Os valores plasmáticos médios da linha de base correspondem a metade da dose administrada.
No mês 12 e no mês 15
Concentrações plasmáticas de naltrexona no vale e 90 minutos após a ingestão da droga
Prazo: No mês 12 e no mês 15

A concentração plasmática dos componentes do PXT3003 foi medida no vale (antes da dose) e 90 minutos após a ingestão do medicamento.

Os valores plasmáticos médios da linha de base correspondem a metade da dose administrada.
No mês 12 e no mês 15
Concentrações plasmáticas de 6β-naltrexol no vale e 90 minutos após a ingestão do medicamento
Prazo: No mês 12 e no mês 15

A concentração plasmática dos componentes do PXT3003 foi medida no vale (antes da dose) e no pico (90 minutos após a dose).

Os valores plasmáticos médios da linha de base correspondem a metade da dose administrada.
No mês 12 e no mês 15
Número de participantes com resposta de terapia ONLS 1
Prazo: Da linha de base ao mês 15
A resposta 1 da terapia ONLS foi definida como o número de participantes (responsáveis) com uma melhora na pontuação total final da ONLS de pelo menos um ponto. Uma taxa de resposta mais alta indica uma condição clínica melhor.
Da linha de base ao mês 15
Número de participantes com resposta de terapia ONLS 2
Prazo: Da linha de base ao mês 15

A resposta 2 à terapia ONLS foi definida como o número de participantes sem deterioração (responsivos) na pontuação total final da ONLS.

Uma taxa de resposta mais alta indica uma condição clínica melhor.
Da linha de base ao mês 15

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Pharnext SA

Investigadores

  • Investigador principal: Shahram Attarian, MD, CHU la Timone, Marseille, France
  • Investigador principal: Peter Young, MD, University Hospital Münster, Germany
  • Investigador principal: Teresa Sevilla, MD, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, Spain
  • Investigador principal: Marianne De Visser, MD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Investigador principal: Philip Van Damme, MD, UZ Leuven, Belgium
  • Investigador principal: Mark Roberts, MD, Salford Royal NHS Foundation Trust, Manchester, UK
  • Investigador principal: Florian Thomas, MD, Saint-Louis University, Saint-Louis, USA
  • Investigador principal: Jack Puymirat, MD, University Hospital of Quebec

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de dezembro de 2015

Conclusão Primária (Real)

1 de março de 2018

Conclusão do estudo (Real)

1 de agosto de 2018

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

28 de setembro de 2015

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

16 de outubro de 2015

Primeira postagem (Estimativa)

20 de outubro de 2015

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

27 de fevereiro de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

13 de fevereiro de 2020

Última verificação

1 de fevereiro de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CLN-PXT3003-02
  • 2015-002378-19 (Número EudraCT)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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