Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Fáze III studie hodnotící účinnost a bezpečnost PXT3003 u pacientů s CMT1A (PLEO-CMT) (PLEO-CMT)

13. února 2020 aktualizováno: Pharnext SA

Mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III hodnotící v paralelních skupinách účinnost a bezpečnost 2 dávek PXT3003 u pacientů s onemocněním Charcot-Marie-Tooth typu 1A léčených 15 měsíců

Účelem této studie je určit, zda je PXT3003 účinný a bezpečný při léčbě onemocnění Charcot-Marie-Tooth – typ 1 A (CMT1A). Tato dvojitě zaslepená studie bude hodnotit v paralelních skupinách 2 dávky PXT3003 ve srovnání s placebem u pacientů s CMT1A léčených po dobu 15 měsíců.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

PXT3003 je fixní kombinace (RS)-baklofenu, naltrexon hydrochloridu a D-sorbitolu vybraná prostřednictvím přístupu Systems Biology a vyvinutá společností Pharnext s cílem omezit produkci PMP22 a chránit/zlepšit axonální funkci u pacientů s CMT1A. Dne 18. září 2017 byla PXT3003 dávka 2 předčasně vysazena z důvodu neočekávané události kvality hodnoceného léčivého přípravku (neúspěšné testování stability v 18. měsíci). To vedlo k velkému podílu chybějících údajů, což nás vedlo k přehodnocení analýzy účinnosti, která byla původně plánována v protokolu. Nezávislý výbor pro monitorování bezpečnosti údajů 5. září 2017 nezjistil žádné bezpečnostní riziko. Všichni pacienti randomizovaní na dávku 2 byli požádáni, aby podstoupili návštěvu na konci studie, a bylo jim nabídnuto, aby vstoupili do prodloužené studie (CLN-PXT3003-03).

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

323

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Belgie
      • Leuven, Belgie
        • Departement of Neurology, UZ Leuven
  • Francie
      • Lille, Francie
        • Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires, Hôpital Swynghedauwl, CHU de Lille
      • Limoges, Francie
        • Centre de Référence des Neuropathies Périphériques Rares, Hôpital Dupuytren, CHU Limoges
      • Lyon, Francie
        • Service de Neurologie et du Sommeil, CHU Lyon Sud
      • Marseille, Francie
        • Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires, Pôle des Neurosciences Clinique, CHU la Timone
      • Nantes, Francie
        • Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires; Hôtel Dieu, CHU de Nantes
      • Paris, Francie
        • Service de Neurologie, Hopital Kremlin Bicetre
  • Holandsko
      • Amsterdam, Holandsko
        • Departement of Neurology, Academic Medical Center
  • Kanada
      • Quebec, Kanada, G1J 1Z4
        • University Hospital of Quebec
  • Německo
      • Aachen, Německo
        • Department of Neurology and Institute for Neuropathology, University Hospital RWTH Aachen
      • Göttingen, Německo
        • Department of Clinical Neurophysiology, University Medical Center Göttingen
      • Munich, Německo
        • Department of Neurology, Ludwig-Maximillian University, Munich
      • Münster, Německo
        • Department for Sleep Medicine and Neuromuscular, University Hospital Münster
  • Spojené království
    • Manchester
      • Salford, Manchester, Spojené království, M6 8HD
        • Department of Neurology, Salford Royal NHS Foundation Trust
    • Scotland
      • Dundee, Scotland, Spojené království, DD1 9SY
        • Ninewells Hospital and Medical School
  • Spojené státy
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90048
        • Department of Neurology, Cedars-Sinai Medical Center
    • Connecticut
      • New Britain, Connecticut, Spojené státy, 06053
        • Hospital for Special Care, New Britain
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Spojené státy, 32610
        • Department of Neurology, McKnight Brain Institute
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Spojené státy, 66160
        • University of Kansas Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Spojené státy, 48109-5322
        • University of Michigan Health System
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Spojené státy, 55455
        • Department of Neurology, University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63104-1027
        • Department of Neurology and Psichiatry, Saint Louis University
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10032
        • Peripheral Neuropathy Center, Neurological Institue Building, Columbia University Medical Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Spojené státy, 43210
        • Ohio State University
    • Washington
      • Spokane, Washington, Spojené státy, 99202-1330
        • Saint Luke's Rehabilitation Institute
  • Španělsko
      • Barcelona, Španělsko
        • Department of neurology, Hospital Univesitario de Bellvitge
      • Madrid, Španělsko
        • Servicio de Neurología, Hospital Universitario La Paz
      • Sevilla, Španělsko
        • Centro de Diagnostico y Tratamiento, Hospital Universitario Virgen del Rocio
      • Valencia, Španělsko
        • Servicio de Neurologia, Hospital Univesitari i Politécnic La Fe

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

16 let až 65 let (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Muž nebo žena ve věku od 16 do 65 let;
  • Pacient s prokázanou genetickou diagnózou CMT1A;
  • Mírná až střední závažnost hodnocená skóre neuropatie Charcot-Marie-Tooth (verze 2) se skóre >2 a ≤18;
  • Svalová slabost alespoň v dorzální flexi chodidla;
  • Vedení motorického nervu ulnárního nervu alespoň 15 m/s;
  • Poskytnutí podepsaného písemného informovaného souhlasu s účastí ve studii a ochoty a schopnosti dodržovat všechny postupy studie a plánované návštěvy.

Kritéria vyloučení:

  • Jakákoli jiná přidružená příčina periferní neuropatie, jako je diabetes;
  • pacient s jiným významným neurologickým onemocněním nebo souběžným závažným systémovým onemocněním;
  • Klinicky významná anamnéza nestabilního zdravotního onemocnění od posledních 30 dnů (nestabilní angina pectoris, rakovina…), která může ohrozit účast ve studii;
  • Významné hematologické onemocnění, hepatitida nebo selhání jater, selhání ledvin;
  • Operace končetiny do šesti měsíců před randomizací nebo plánovaná před dokončením studie;
  • Klinicky významné abnormality při laboratorním hodnocení před zahájením studie, fyzikálním hodnocení, elektrokardiogramu (EKG);
  • zvýšené AST/ALAT (> 3 x ULN) a zvýšené hladiny sérového kreatininu (> 1,25 x ULN);
  • Anamnéza nedávného zneužívání alkoholu nebo drog nebo nedodržování léčby nebo jiných experimentálních protokolů;
  • Pacient užívající neautorizované souběžné léčby včetně, ale bez omezení na ně, baklofenu, naltrexonu, sorbitolu (léková forma), opioidů, levothyroxinu a potenciálně neurotoxických léků, jako je amiodaron, chlorochin, léků proti rakovině náchylných k vyvolání periferní neuropatie. Může být zařazen pacient, který může/souhlasí s ukončením těchto léků 4 týdny před randomizací a během celého trvání studie;
  • Žena ve fertilním věku (kromě pacientky používající adekvátní antikoncepční opatření), těhotná nebo kojící;
  • Známá přecitlivělost na kteroukoli z jednotlivých složek PXT3003;
  • Porfyrie, protože je kontraindikací baklofenu a může také vyvolat neuropatii;
  • Podezření na neschopnost dokončit sledování studie (zahraniční pracovníci, přechodní návštěvníci, turisté nebo kdokoli jiný, u kterého není zajištěno následné hodnocení);
  • Omezená duševní kapacita nebo psychiatrické onemocnění, které znemožňuje subjektu poskytnout písemný informovaný souhlas nebo vyhovět hodnotícím postupům;
  • Pacient, který se během posledních 30 dnů zúčastnil jiné studie hodnoceného léku (léků);
  • Pokud byl do této studie již zařazen pacient ze stejné rodiny, žijící ve společné domácnosti, nebude možné zahrnout dalšího pacienta ze stejné rodiny, aby nedošlo ke smíchání terapeutických jednotek; proto by existovalo riziko inverze slepé léčby, což by mohlo ohrozit interpretaci výsledků studie.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Trojnásobný

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: PXT3003 dávka 1
Perorální roztok, 5 ml b.i.d. (užívané ráno a večer s jídlem) po dobu 15 měsíců
Lék: PXT3003 dávka 1
Tekutý perorální roztok, 5 ml dvakrát denně, ráno a večer s jídlem
Ostatní jména:
  • DÁVKA 1
Aktivní komparátor: PXT3003 dávka 2
Perorální roztok, 5 ml b.i.d. (užívané ráno a večer s jídlem) po dobu 15 měsíců
Lék: PXT3003 dávka 2
Tekutý perorální roztok, 5 ml dvakrát denně, ráno a večer s jídlem
Ostatní jména:
  • DÁVKA 2
Komparátor placeba: placebo
Perorální roztok, 5 ml b.i.d. (užívané ráno a večer s jídlem) po dobu 15 měsíců
Lék: placebo
Tekutý perorální roztok, 5 ml dvakrát denně, ráno a večer s jídlem

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Celková škála omezení neuropatie (ONLS) Celkové skóre
Časové okno: Od základního stavu do měsíce 15

Primární proměnná účinnosti použitá v hlavní analýze je průměr dostupných hodnot ONLS ve 12. a 15. měsíci.

ONLS je škála postižení, která byla odvozena a vylepšena z celkového součtového skóre postižení (ODSS) k měření omezení v každodenních činnostech horních končetin (hodnoceno 5 body) a dolních končetin (hodnoceno 7 body). Celkové skóre je 12bodová stupnice: 0 (žádné postižení) až 12 (maximální postižení). Nižší hodnoty v ONLS ukazují na lepší klinický stav.

Uvedené hodnoty jsou hodnoty ve výchozím stavu (základ) a průměr dostupných hodnot ve 12. měsíci a 15. měsíci (fin).
Od základního stavu do měsíce 15

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Test střední hodnoty desetimetrové chůze (10 MWT)
Časové okno: Od základního stavu do měsíce 15

Tato výsledná míra je průměrem dostupných hodnot 10 MWT ve 12. a 15. měsíci.

10MWT je jednoduché na podávání, standardizované, spolehlivé a platné hodnocení funkční zátěžové kapacity a chůze, které se používá k hodnocení neurologických poruch a pacientů s CMT.

Nižší hodnoty doby chůze 10 metrů ukazují na lepší klinický stav.

Uvedené hodnoty jsou hodnoty ve výchozím stavu (základ) a průměr dostupných hodnot ve 12. měsíci a 15. měsíci (fin).
Od základního stavu do měsíce 15
Průměr senzorického skóre CMTNS-v2
Časové okno: Od základního stavu do měsíce 15

Tato výsledná míra je průměrem dostupných hodnot senzorického skóre CMTNS-v2 ve 12. a 15. měsíci.

CMTNS-v2 je specifická škála navržená k posouzení závažnosti poškození u onemocnění CMT. Je to 36bodová škála založená na devíti položkách pro kvantifikaci poškození (senzorické symptomy, citlivost špendlíku, vibrace a síla paží a nohou), omezení aktivity (motorické příznaky paží a nohou) a elektrofyziologické funkce (amplitudy ulnárních CMAP a SNAP). CMTNS-v2 se pohybuje od 0 (žádné poškození) do 36 (maximální poškození), přičemž každá podpoložka se pohybuje od 0 do 4.

Senzorické skóre CMTNS-v2 je součtem položek 1+4+5 CMTNS-v2 (Smyslové symptomy, Citlivost bodnutím špendlíkem a Vibrace). Je to 12bodové skóre: 0 (žádné poškození) až 12 (maximální poškození).

Nižší hodnoty CMTNS-v2 Sensory Score ukazují na lepší klinický stav.

Uvedené hodnoty jsou hodnoty ve výchozím stavu (základ) a průměr dostupných hodnot ve 12. měsíci a 15. měsíci (fin).
Od základního stavu do měsíce 15
Průměr skóre zkoušky CMTNS-v2 (CMTES-v2)
Časové okno: Od základního stavu do měsíce 15

Tato výsledná míra je průměrem dostupných hodnot skóre vyšetření CMTNS-v2 ve 12. a 15. měsíci.

CMTNS-v2 je specifická škála navržená k posouzení závažnosti poškození u onemocnění CMT. Je to 36bodová škála založená na devíti položkách pro kvantifikaci poškození (senzorické symptomy, citlivost špendlíku, vibrace a síla paží a nohou), omezení aktivity (motorické příznaky paží a nohou) a elektrofyziologické funkce (amplitudy ulnárních CMAP a SNAP). CMTNS-v2 se pohybuje od 0 (žádné poškození) do 36 (maximální poškození), přičemž každá podpoložka se pohybuje od 0 do 4.

CMTES-v2 je součtem položek 1 až 7 CMTNS-v2 (omezeno na položky se sníženou hodnotou a bez elektrofyziologických položek). Je to 28bodové skóre: 0 (žádné poškození) až 28 (maximální poškození).

Nižší hodnoty CMTES-v2 ukazují na lepší klinický stav.

Uvedené hodnoty jsou hodnoty ve výchozím stavu (základ) a průměr dostupných hodnot ve 12. měsíci a 15. měsíci (fin).
Od základního stavu do měsíce 15
Průměr výsledků testu devítijamkových kolíků (9-HPT)
Časové okno: Od základního stavu do měsíce 15

Tato výsledná míra je průměrem dostupných hodnot 9-HPT ve 12. a 15. měsíci.

Test devíti jamek (9HPT) je jednoduchý časovaný test jemné motorické koordinace končetin na horních končetinách. Měří čas, který pacient potřebuje k vložení 9 kolíků do devíti otvorů a jejich vyjmutí (běžná požadovaná doba 18 sekund).

Nižší hodnoty 9HPT ukazují na lepší klinický stav.

Uvedené hodnoty jsou hodnoty ve výchozím stavu (základ) a průměr dostupných hodnot ve 12. měsíci a 15. měsíci (fin).
Od základního stavu do měsíce 15
Počet subjektů s alespoň jedním TEAE
Časové okno: Období od podpisu informovaného souhlasu pacientem do 30 dnů po ukončení studie (tj. dokončení/předčasné ukončení/poslední kontakt, jak je zaznamenáno ve formuláři „Dokončení studie při předčasném ukončení“ až 15 měsíců)

Výběr bezpečnosti měl zahrnovat všechny randomizované pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku studijní léčby.

Bezpečnost a snášenlivost PXT3003 byla srovnávána s placebem na incidenci nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (TEAE); byly hodnoceny podle typu/povahy, závažnosti/intenzity, závažnosti a vztahu ke studovanému léku.
Období od podpisu informovaného souhlasu pacientem do 30 dnů po ukončení studie (tj. dokončení/předčasné ukončení/poslední kontakt, jak je zaznamenáno ve formuláři „Dokončení studie při předčasném ukončení“ až 15 měsíců)
Výskyt AE vedoucí ke stažení studovaného léku
Časové okno: Období od podpisu informovaného souhlasu pacientem do 30 dnů po ukončení studie (tj. dokončení/předčasné ukončení/poslední kontakt, jak je zaznamenáno ve formuláři „Dokončení studie při předčasném ukončení“ až 15 měsíců)
Bezpečnost a snášenlivost PXT3003 byla srovnávána s placebem na výskyt TEAE vedoucích k vysazení studovaného léku.
Období od podpisu informovaného souhlasu pacientem do 30 dnů po ukončení studie (tj. dokončení/předčasné ukončení/poslední kontakt, jak je zaznamenáno ve formuláři „Dokončení studie při předčasném ukončení“ až 15 měsíců)
Výskyt SAE
Časové okno: Období mezi podpisem informovaného souhlasu pacientem a 30 dnů po ukončení studie (tj. dokončení/předčasné ukončení/poslední kontakt, jak je zaznamenáno ve formuláři „Dokončení studie při předčasném ukončení“ až 15 měsíců).
Bezpečnost a snášenlivost PXT3003 byla srovnávána s placebem na výskyt závažných nežádoucích účinků (SAE).
Období mezi podpisem informovaného souhlasu pacientem a 30 dnů po ukončení studie (tj. dokončení/předčasné ukončení/poslední kontakt, jak je zaznamenáno ve formuláři „Dokončení studie při předčasném ukončení“ až 15 měsíců).

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Průměr senzorických příznaků CMTNS-v2
Časové okno: Od základního stavu do měsíce 15

Tato výsledná míra je průměrem dostupných hodnot senzorických příznaků CMTNS-v2 ve 12. a 15. měsíci.

CMTNS-v2 je specifická škála navržená k posouzení závažnosti poškození u onemocnění CMT. Je to 36bodová škála založená na devíti položkách pro kvantifikaci poškození (senzorické symptomy, citlivost špendlíku, vibrace a síla paží a nohou), omezení aktivity (motorické příznaky paží a nohou) a elektrofyziologické funkce (amplitudy ulnárních CMAP a SNAP). CMTNS-v2 se pohybuje od 0 (žádné poškození) do 36 (maximální poškození), přičemž každá podpoložka se pohybuje od 0 do 4.

Senzorické symptomy CMTNS-v2 jsou první položkou CMTNS-v2. Je to 4-bodové skóre: 0 (žádné poškození) až 4 (maximální poškození).

Nižší hodnoty senzorických příznaků CMTNS-v2 ukazují na lepší klinický stav.

Uvedené hodnoty jsou hodnoty ve výchozím stavu (základ) a průměr dostupných hodnot ve 12. měsíci a 15. měsíci (fin).
Od základního stavu do měsíce 15
Plazmatické koncentrace baklofenu na konci a 90 minut po požití léku
Časové okno: Ve 12. a 15. měsíci

Plazmatická koncentrace složek PXT3003 byla měřena na konci dne (před podáním dávky) a 90 minut po příjmu léčiva.

Průměrné plazmatické hodnoty výchozí hodnoty odpovídají polovině podané dávky.
Ve 12. a 15. měsíci
Plazmatické koncentrace naltrexonu na konci a 90 minut po požití léku
Časové okno: Ve 12. a 15. měsíci

Plazmatická koncentrace složek PXT3003 byla měřena na konci dne (před podáním dávky) a 90 minut po příjmu léčiva.

Průměrné plazmatické hodnoty výchozí hodnoty odpovídají polovině podané dávky.
Ve 12. a 15. měsíci
Plazmatické koncentrace 6β-naltrexolu v minimálním čase a 90 minut po požití léku
Časové okno: Ve 12. a 15. měsíci

Plazmatická koncentrace složek PXT3003 byla měřena v době minima (před podáním dávky) a vrcholu (90 minut po dávce).

Průměrné plazmatické hodnoty výchozí hodnoty odpovídají polovině podané dávky.
Ve 12. a 15. měsíci
Počet účastníků s odpovědí na terapii ONLS 1
Časové okno: Od základního stavu do měsíce 15
ONLS Therapy Response 1 byla definována jako počet účastníků (respondérů) se zlepšením konečného ONLS celkového skóre alespoň o jeden bod. Vyšší míra odpovědi ukazuje na lepší klinický stav.
Od základního stavu do měsíce 15
Počet účastníků s odpovědí na terapii ONLS 2
Časové okno: Od základního stavu do měsíce 15

ONLS Therapy Response 2 byla definována jako počet účastníků bez zhoršení (respondentů) na konečném ONLS celkovém skóre.

Vyšší míra odpovědi ukazuje na lepší klinický stav.
Od základního stavu do měsíce 15

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Pharnext SA

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Shahram Attarian, MD, CHU la Timone, Marseille, France
  • Vrchní vyšetřovatel: Peter Young, MD, University Hospital Münster, Germany
  • Vrchní vyšetřovatel: Teresa Sevilla, MD, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, Spain
  • Vrchní vyšetřovatel: Marianne De Visser, MD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Vrchní vyšetřovatel: Philip Van Damme, MD, UZ Leuven, Belgium
  • Vrchní vyšetřovatel: Mark Roberts, MD, Salford Royal NHS Foundation Trust, Manchester, UK
  • Vrchní vyšetřovatel: Florian Thomas, MD, Saint-Louis University, Saint-Louis, USA
  • Vrchní vyšetřovatel: Jack Puymirat, MD, University Hospital of Quebec

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. prosince 2015

Primární dokončení (Aktuální)

1. března 2018

Dokončení studie (Aktuální)

1. srpna 2018

Termíny zápisu do studia

První předloženo

28. září 2015

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

16. října 2015

První zveřejněno (Odhad)

20. října 2015

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

27. února 2020

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

13. února 2020

Naposledy ověřeno

1. února 2020

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • CLN-PXT3003-02
  • 2015-002378-19 (Číslo EudraCT)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1A

Klinické studie na PXT3003 dávka 1

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Norway

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit