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Essai de phase III évaluant l'efficacité et l'innocuité du PXT3003 chez les patients atteints de CMT1A (PLEO-CMT) (PLEO-CMT)

13 février 2020 mis à jour par: Pharnext SA

Étude internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo évaluant en groupes parallèles l'efficacité et l'innocuité de 2 doses de PXT3003 chez des patients atteints de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A traités pendant 15 mois

Le but de cette étude est de déterminer si PXT3003 est efficace et sûr dans le traitement de la maladie de Charcot-Marie-Tooth - Type 1 A (CMT1A). Cette étude en double aveugle évaluera en groupes parallèles 2 doses de PXT3003 par rapport au Placebo chez des patients CMT1A traités pendant 15 mois.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

PXT3003 est une association à dose fixe de (RS)-baclofène, de chlorhydrate de naltrexone et de D-sorbitol sélectionnée via une approche de Biologie des Systèmes et développée par Pharnext, dans le but de limiter la production de PMP22 et de protéger/améliorer la fonction axonale chez les patients atteints de CMT1A. Le 18 septembre 2017, la dose 2 de PXT3003 a été arrêtée prématurément en raison d'un événement inattendu lié à la qualité du médicament expérimental (échec du test de stabilité au 18e mois). Cela a entraîné une grande proportion de données manquantes qui nous ont amenés à reconsidérer l'analyse d'efficacité qui était initialement prévue dans le protocole. Le comité indépendant de surveillance de la sécurité des données n'a identifié aucun problème de sécurité au 5 septembre 2017. Tous les patients randomisés pour la dose 2 ont été invités à se soumettre à la visite de fin d'étude et se sont vu proposer d'entrer dans l'étude d'extension (CLN-PXT3003-03).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

323

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Aachen, Allemagne
        • Department of Neurology and Institute for Neuropathology, University Hospital RWTH Aachen
      • Göttingen, Allemagne
        • Department of Clinical Neurophysiology, University Medical Center Göttingen
      • Munich, Allemagne
        • Department of Neurology, Ludwig-Maximillian University, Munich
      • Münster, Allemagne
        • Department for Sleep Medicine and Neuromuscular, University Hospital Münster
  • Belgique
      • Leuven, Belgique
        • Departement of Neurology, UZ Leuven
  • Canada
      • Quebec, Canada, G1J 1Z4
        • University Hospital of Quebec
  • Espagne
      • Barcelona, Espagne
        • Department of neurology, Hospital Univesitario de Bellvitge
      • Madrid, Espagne
        • Servicio de Neurologia, Hospital Universitario La Paz
      • Sevilla, Espagne
        • Centro de Diagnostico y Tratamiento, Hospital Universitario Virgen del Rocio
      • Valencia, Espagne
        • Servicio de Neurologia, Hospital Univesitari i Politécnic La Fe
  • France
      • Lille, France
        • Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires, Hôpital Swynghedauwl, CHU de Lille
      • Limoges, France
        • Centre de Référence des Neuropathies Périphériques Rares, Hôpital Dupuytren, CHU Limoges
      • Lyon, France
        • Service de Neurologie et du Sommeil, CHU Lyon Sud
      • Marseille, France
        • Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires, Pôle des Neurosciences Clinique, CHU la Timone
      • Nantes, France
        • Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires; Hôtel Dieu, CHU de Nantes
      • Paris, France
        • Service de Neurologie, Hopital Kremlin Bicetre
  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas
        • Departement of Neurology, Academic Medical Center
  • Royaume-Uni
    • Manchester
      • Salford, Manchester, Royaume-Uni, M6 8HD
        • Department of Neurology, Salford Royal NHS Foundation Trust
    • Scotland
      • Dundee, Scotland, Royaume-Uni, DD1 9SY
        • Ninewells Hospital and Medical School
  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90048
        • Department of Neurology, Cedars-Sinai Medical Center
    • Connecticut
      • New Britain, Connecticut, États-Unis, 06053
        • Hospital for Special Care, New Britain
    • Florida
      • Gainesville, Florida, États-Unis, 32610
        • Department of Neurology, McKnight Brain Institute
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, États-Unis, 66160
        • University of Kansas Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109-5322
        • University of Michigan Health System
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
        • Department of Neurology, University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63104-1027
        • Department of Neurology and Psichiatry, Saint Louis University
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • Peripheral Neuropathy Center, Neurological Institue Building, Columbia University Medical Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • Ohio State University
    • Washington
      • Spokane, Washington, États-Unis, 99202-1330
        • Saint Luke's Rehabilitation Institute

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans à 65 ans (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Homme ou femme, âgé de 16 à 65 ans ;
  • Patient avec un diagnostic génétique prouvé de CMT1A ;
  • Sévérité légère à modérée évaluée par le score de neuropathie de Charcot-Marie-Tooth (version 2) avec un score > 2 et ≤ 18 ;
  • Faiblesse musculaire dans au moins la dorsiflexion du pied ;
  • Conduction nerveuse motrice du nerf cubital d'au moins 15 m/sec ;
  • Fournir un consentement éclairé écrit signé pour participer à l'étude et vouloir et pouvoir se conformer à toutes les procédures d'étude et aux visites prévues.

Critère d'exclusion:

  • Toute autre cause associée de neuropathie périphérique telle que le diabète ;
  • Patient atteint d'une autre maladie neurologique importante ou d'une maladie systémique majeure concomitante ;
  • Antécédents cliniquement significatifs de maladie médicale instable depuis les 30 derniers jours (angor instable, cancer…) pouvant compromettre la participation à l'étude ;
  • Maladie hématologique importante, hépatite ou insuffisance hépatique, insuffisance rénale ;
  • Chirurgie des membres dans les six mois précédant la randomisation ou planifiée avant la fin de l'essai ;
  • Anomalies cliniquement significatives sur l'évaluation en laboratoire avant l'étude, l'évaluation physique, l'électrocardiogramme (ECG) ;
  • ASAT/ALAT élevés (> 3 x LSN) et taux de créatinine sérique élevés (> 1,25 x LSN) ;
  • Antécédents d'abus récent d'alcool ou de drogues ou de non-observance du traitement ou d'autres protocoles expérimentaux ;
  • Patient utilisant des traitements concomitants non autorisés, y compris, mais sans s'y limiter, le baclofène, la naltrexone, le sorbitol (forme pharmaceutique), les opioïdes, la lévothyroxine et des médicaments potentiellement neurotoxiques tels que l'amiodarone, la chloroquine, les médicaments anticancéreux susceptibles d'induire une neuropathie périphérique. Les patients qui peuvent/acceptent d'arrêter ces médicaments 4 semaines avant la randomisation et pendant toute la durée de l'étude peuvent être inclus ;
  • Femme en âge de procréer (en dehors de la patiente utilisant des mesures contraceptives adéquates), enceinte ou allaitante ;
  • Hypersensibilité connue à l'un des composants individuels de PXT3003 ;
  • Porphyrie car elle est une contre-indication au baclofène, et elle peut aussi induire une neuropathie ;
  • Incapacité présumée à compléter le suivi de l'étude (travailleurs étrangers, visiteurs de passage, touristes ou toute autre personne pour qui l'évaluation de suivi n'est pas assurée) ;
  • Capacité mentale limitée ou maladie psychiatrique rendant le sujet incapable de fournir un consentement éclairé écrit ou de se conformer aux procédures d'évaluation ;
  • Patient ayant participé à un autre essai de médicament(s) expérimental(s) au cours des 30 derniers jours ;
  • Si un patient de la même famille, vivant dans le même ménage, a déjà été inclus dans cette étude, il ne sera pas possible d'inclure un autre patient de la même famille pour éviter le mélange des unités thérapeutiques ; il y aurait donc un risque d'inversion des traitements en aveugle qui pourrait remettre en cause l'interprétation des résultats de l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: PXT3003 dose 1
Solution buvable, 5 ml b.i.d. (pris matin et soir avec de la nourriture) pendant 15 mois
Médicament: PXT3003 dose 1
Solution buvable liquide, 5 ml deux fois par jour, matin et soir avec de la nourriture
Autres noms:
  • DOSE 1
Comparateur actif: PXT3003 dose 2
Solution buvable, 5 ml b.i.d. (pris matin et soir avec de la nourriture) pendant 15 mois
Médicament: PXT3003 dose 2
Solution buvable liquide, 5 ml deux fois par jour, matin et soir avec de la nourriture
Autres noms:
  • DOSE 2
Comparateur placebo: placebo
Solution buvable, 5 ml b.i.d. (pris matin et soir avec de la nourriture) pendant 15 mois
Médicament: placebo
Solution buvable liquide, 5 ml deux fois par jour, matin et soir avec de la nourriture

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Score total sur l'échelle de limitation globale de la neuropathie (ONLS)
Délai: De la ligne de base au mois 15

La principale variable d'efficacité utilisée dans l'analyse principale est la moyenne des valeurs ONLS disponibles au mois 12 et au mois 15.

L'ONLS est une échelle d'incapacité dérivée et améliorée de l'Overall Disability Sum Score (ODSS) pour mesurer les limitations dans les activités quotidiennes des membres supérieurs (notées sur 5 points) et des membres inférieurs (notées sur 7 points). Le score total est une échelle de 12 points : 0 (aucune incapacité) à 12 (incapacité maximale). Des valeurs plus faibles dans l'ONLS indiquent une meilleure condition clinique.

Les valeurs rapportées sont les valeurs à la ligne de base (Base) et la moyenne des valeurs disponibles au mois 12 et au mois 15 (Fin).
De la ligne de base au mois 15

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Moyenne du test de marche de dix mètres (10MWT)
Délai: De la ligne de base au mois 15

Cette mesure de résultat est la moyenne des valeurs 10MWT disponibles au mois 12 et au mois 15.

Le 10MWT est une évaluation simple à administrer, standardisée, fiable et valide de la capacité d'exercice fonctionnel et de la marche qui a été utilisée pour évaluer les troubles neurologiques et les patients atteints de CMT.

Des valeurs de temps de marche inférieures à 10 mètres indiquent une meilleure condition clinique.

Les valeurs rapportées sont les valeurs à la ligne de base (Base) et la moyenne des valeurs disponibles au mois 12 et au mois 15 (Fin).
De la ligne de base au mois 15
Moyenne du score sensoriel CMTNS-v2
Délai: De la ligne de base au mois 15

Cette mesure de résultat est la moyenne des valeurs disponibles du score sensoriel CMTNS-v2 au mois 12 et au mois 15.

Le CMTNS-v2 est une échelle spécifique conçue pour évaluer la gravité de la déficience dans la maladie CMT. Il s'agit d'une échelle en 36 points basée sur neuf items pour quantifier la déficience (symptômes sensoriels, sensibilité des broches, vibration et force des bras et des jambes), les limitations d'activité (symptômes moteurs des bras et des jambes) et la fonction électrophysiologique (amplitudes du CMAP et du SNAP ulnaires). Le CMTNS-v2 va de 0 (aucune atteinte) à 36 (atteinte maximale) dont chaque sous-item va de 0 à 4.

Le score sensoriel CMTNS-v2 est la somme des items 1+4+5 de CMTNS-v2 (symptômes sensoriels, sensibilité à la piqûre d'épingle et vibration). Il s'agit d'un score en 12 points : de 0 (aucune atteinte) à 12 (atteinte maximale).

Des valeurs inférieures du score sensoriel CMTNS-v2 indiquent un meilleur état clinique.

Les valeurs rapportées sont les valeurs à la ligne de base (Base) et la moyenne des valeurs disponibles au mois 12 et au mois 15 (Fin).
De la ligne de base au mois 15
Moyenne du score d'examen CMTNS-v2 (CMTES-v2)
Délai: De la ligne de base au mois 15

Cette mesure de résultat est la moyenne des valeurs disponibles du score d'examen CMTNS-v2 au mois 12 et au mois 15.

Le CMTNS-v2 est une échelle spécifique conçue pour évaluer la gravité de la déficience dans la maladie CMT. Il s'agit d'une échelle en 36 points basée sur neuf items pour quantifier la déficience (symptômes sensoriels, sensibilité des broches, vibration et force des bras et des jambes), les limitations d'activité (symptômes moteurs des bras et des jambes) et la fonction électrophysiologique (amplitudes du CMAP et du SNAP ulnaires). Le CMTNS-v2 va de 0 (aucune atteinte) à 36 (atteinte maximale) dont chaque sous-item va de 0 à 4.

Le CMTES-v2 est la somme des items 1 à 7 du CMTNS-v2 (limité aux items de déficience et excluant les items électrophysiologiques). Il s'agit d'un score de 28 points : 0 (aucune atteinte) à 28 (atteinte maximale).

Des valeurs CMTES-v2 inférieures indiquent un meilleur état clinique.

Les valeurs rapportées sont les valeurs à la ligne de base (Base) et la moyenne des valeurs disponibles au mois 12 et au mois 15 (Fin).
De la ligne de base au mois 15
Moyenne des résultats au test de la cheville à neuf trous (9-HPT)
Délai: De la ligne de base au mois 15

Cette mesure de résultat est la moyenne des valeurs 9-HPT disponibles au mois 12 et au mois 15.

Le Nine-Hole Peg Test (9HPT) est un simple test chronométré de coordination motrice fine des extrémités des membres supérieurs. Il mesure le temps nécessaire au patient pour insérer 9 chevilles dans neuf trous et les retirer (temps normal requis 18 secondes).

Des valeurs 9HPT inférieures indiquent un meilleur état clinique.

Les valeurs rapportées sont les valeurs à la ligne de base (Base) et la moyenne des valeurs disponibles au mois 12 et au mois 15 (Fin).
De la ligne de base au mois 15
Nombre de sujets avec au moins un TEAE
Délai: La période entre la signature du consentement éclairé par le patient et 30 jours après la fin de l'étude (c'est-à-dire l'achèvement/l'arrêt anticipé/le dernier contact tel qu'enregistré sur le formulaire « Achèvement de l'étude en cas d'arrêt anticipé » jusqu'à 15 mois)

La sélection de sécurité devait inclure tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude.

L'innocuité et la tolérabilité de PXT3003 ont été comparées à un placebo sur l'incidence des événements indésirables liés au traitement (TEAE) ; ils ont été évalués par type/nature, sévérité/intensité, gravité et relation avec le médicament à l'étude.
La période entre la signature du consentement éclairé par le patient et 30 jours après la fin de l'étude (c'est-à-dire l'achèvement/l'arrêt anticipé/le dernier contact tel qu'enregistré sur le formulaire « Achèvement de l'étude en cas d'arrêt anticipé » jusqu'à 15 mois)
Incidence des EI entraînant le retrait du médicament à l'étude
Délai: La période entre la signature du consentement éclairé par le patient et 30 jours après la fin de l'étude (c'est-à-dire l'achèvement/l'arrêt anticipé/le dernier contact tel qu'enregistré sur le formulaire « Achèvement de l'étude en cas d'arrêt anticipé » jusqu'à 15 mois)
L'innocuité et la tolérabilité de PXT3003 ont été comparées à un placebo sur l'incidence des EIAT entraînant l'arrêt du médicament à l'étude.
La période entre la signature du consentement éclairé par le patient et 30 jours après la fin de l'étude (c'est-à-dire l'achèvement/l'arrêt anticipé/le dernier contact tel qu'enregistré sur le formulaire « Achèvement de l'étude en cas d'arrêt anticipé » jusqu'à 15 mois)
Incidence des EIG
Délai: La période entre la signature du consentement éclairé par le patient et 30 jours après la fin de l'étude (c'est-à-dire l'achèvement/l'arrêt anticipé/le dernier contact tel qu'enregistré sur le formulaire « Achèvement de l'étude en cas d'arrêt anticipé » jusqu'à 15 mois).
L'innocuité et la tolérabilité de PXT3003 ont été comparées à un placebo sur l'incidence des événements indésirables graves (EIG).
La période entre la signature du consentement éclairé par le patient et 30 jours après la fin de l'étude (c'est-à-dire l'achèvement/l'arrêt anticipé/le dernier contact tel qu'enregistré sur le formulaire « Achèvement de l'étude en cas d'arrêt anticipé » jusqu'à 15 mois).

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Moyenne des symptômes sensoriels CMTNS-v2
Délai: De la ligne de base au mois 15

Cette mesure de résultat est la moyenne des valeurs disponibles des symptômes sensoriels CMTNS-v2 au mois 12 et au mois 15.

Le CMTNS-v2 est une échelle spécifique conçue pour évaluer la gravité de la déficience dans la maladie CMT. Il s'agit d'une échelle en 36 points basée sur neuf items pour quantifier la déficience (symptômes sensoriels, sensibilité des broches, vibration et force des bras et des jambes), les limitations d'activité (symptômes moteurs des bras et des jambes) et la fonction électrophysiologique (amplitudes du CMAP et du SNAP ulnaires). Le CMTNS-v2 va de 0 (aucune atteinte) à 36 (atteinte maximale) dont chaque sous-item va de 0 à 4.

Les symptômes sensoriels CMTNS-v2 sont le premier élément du CMTNS-v2. Il s'agit d'un score en 4 points : de 0 (aucune atteinte) à 4 (atteinte maximale).

Des valeurs de symptômes sensoriels CMTNS-v2 plus faibles indiquent un meilleur état clinique.

Les valeurs rapportées sont les valeurs à la ligne de base (Base) et la moyenne des valeurs disponibles au mois 12 et au mois 15 (Fin).
De la ligne de base au mois 15
Concentrations plasmatiques de baclofène au creux et 90 minutes après la prise du médicament
Délai: Au mois 12 et au mois 15

La concentration plasmatique des composants de PXT3003 a été mesurée au creux (avant la dose) et 90 minutes après la prise du médicament.

Les valeurs plasmatiques moyennes de la ligne de base correspondent à la moitié de la dose administrée.
Au mois 12 et au mois 15
Concentrations plasmatiques de naltrexone au creux et 90 minutes après la prise du médicament
Délai: Au mois 12 et au mois 15

La concentration plasmatique des composants de PXT3003 a été mesurée au creux (avant la dose) et 90 minutes après la prise du médicament.

Les valeurs plasmatiques moyennes de la ligne de base correspondent à la moitié de la dose administrée.
Au mois 12 et au mois 15
Concentrations plasmatiques de 6β-naltrexol au creux et 90 min après la prise du médicament
Délai: Au mois 12 et au mois 15

La concentration plasmatique des composants de PXT3003 a été mesurée au creux (avant la dose) et au pic (90 minutes après la dose).

Les valeurs plasmatiques moyennes de la ligne de base correspondent à la moitié de la dose administrée.
Au mois 12 et au mois 15
Nombre de participants avec réponse à la thérapie ONLS 1
Délai: De la ligne de base au mois 15
La réponse thérapeutique ONLS 1 a été définie comme le nombre de participants (répondeurs) avec une amélioration du score total final ONLS d'au moins un point. Un taux de réponse plus élevé indique un meilleur état clinique.
De la ligne de base au mois 15
Nombre de participants avec réponse à la thérapie ONLS 2
Délai: De la ligne de base au mois 15

La réponse thérapeutique ONLS 2 a été définie comme le nombre de participants sans détérioration (répondeurs) sur le score total ONLS final.

Un taux de réponse plus élevé indique un meilleur état clinique.
De la ligne de base au mois 15

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Pharnext SA

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Shahram Attarian, MD, CHU la Timone, Marseille, France
  • Chercheur principal: Peter Young, MD, University Hospital Münster, Germany
  • Chercheur principal: Teresa Sevilla, MD, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, Spain
  • Chercheur principal: Marianne De Visser, MD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
  • Chercheur principal: Philip Van Damme, MD, UZ Leuven, Belgium
  • Chercheur principal: Mark Roberts, MD, Salford Royal NHS Foundation Trust, Manchester, UK
  • Chercheur principal: Florian Thomas, MD, Saint-Louis University, Saint-Louis, USA
  • Chercheur principal: Jack Puymirat, MD, University Hospital of Quebec

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 décembre 2015

Achèvement primaire (Réel)

1 mars 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

1 août 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 septembre 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 octobre 2015

Première publication (Estimation)

20 octobre 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 février 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 février 2020

Dernière vérification

1 février 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CLN-PXT3003-02
  • 2015-002378-19 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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