一项开放标签的 1 期研究，以确定 HLX07 在晚期实体癌患者中的最大耐受剂量

EGFR 在致癌作用中的作用导致开发和广泛评估用于癌症治疗的 EGFR 阻断剂。 已经探索了两种靶向 EGFR 的方法：(a) 靶向细胞内 EGFR 酪氨酸激酶结构域的小分子酪氨酸激酶抑制剂和 (b)。 靶向 EGFR 细胞外结构域的 mAb。

小分子酪氨酸激酶抑制剂已广泛应用于EGFR突变的肺癌。 然而，使用小分子抑制剂治疗具有过度表达的野生型 EGFR 的癌症的结果并不令人满意。

抗 EGFR mAb 在癌症中研究得最好的是西妥昔单抗 (Erbitux®) 和帕尼单抗 (Vectibix®)。 Necitumumab 是目前正在研究的另一种人源化抗 EGFR 单克隆抗体，适用于多种癌症。 西妥昔单抗和帕尼单抗均已获批用于结直肠癌和头颈癌。

西妥昔单抗是嵌合人-鼠 IgG1 mAb，可阻断配体与 EGFR 的结合，从而减少受体二聚化和自磷酸化并诱导 EGFR 下调。 西妥昔单抗的免疫球蛋白 IgG1 同种型也可能参与软管免疫功能，例如抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)。 西妥昔单抗被批准与化疗联合使用，并已被证明可以提高晚期结直肠癌患者的生存率。 西妥昔单抗与放疗联合使用时，也提高了局部晚期头颈癌患者的缓解率。 然而，西妥昔单抗的使用与罕见的过敏反应有关，这可能与分子中的特定糖基化及其小鼠/人类嵌合结构有关。

帕尼单抗是一种靶向 EGFR 的人 IgG2 mAb。 但与西妥昔单抗不同，它通过 ADCC 以外的机制介导其作用，ADCC 在 EGFR 细胞外结构域上的结合位点与西妥昔单抗不同，也被批准用于结直肠癌和头颈癌。 然而，帕尼单抗的副作用，尤其是皮肤反应在接受帕尼单抗治疗的患者中更为明显，这也限制了其临床应用。

尽管西妥昔单抗和帕尼单抗靶向EGFR，但西妥昔单抗和帕尼单抗的临床研究表明，癌细胞中EGFR的表达水平并不影响药物的疗效。目前尚不清楚为什么会这样。 然而，几项回顾性研究表明，K-ras 和 B-raf 突变的存在预示着对西妥昔单抗或帕尼单抗的不良反应。 同样，对于这种现象也没有明确的答案。 因此，在本研究中，研究者将检测入组患者癌细胞中EGFR的表达，但不会将其表达用于入组。 但是，在这项研究中，研究人员将排除癌细胞携带 K-ras 或 B-raf 突变的患者，因为研究人员体内研究还证明 HLX07 对具有 K-ras 突变的癌细胞无效。

HLX07是抗EGFR单克隆抗体的改良版。 HLX07的开发有几个重要的改进。 首先，研究人员重新设计了抗体的 Fab 部分，以修改该抗体的糖基化模式，从而降低免疫原性并具有更好的结合亲和力。 其次，研究人员使用 CHO 细胞系统生产抗体，从而获得更清洁的糖基化谱和更高的产量。 因此，研究人员期望该结果能够为晚期癌症患者提供更好、更实惠的选择。

研究者通过体外和体内动物研究证明，HLX07在相同剂量水平下的抗癌作用与西妥昔单抗相当或优于西妥昔单抗。 在猴的毒代动力学研究中，HLX07的毒性特征优于西妥昔单抗。 因此，研究者有信心HLX07将成为受益于抗EGFR单克隆抗体治疗的患者更好的解决方案。

不过，HLX07尚未进行人体试验。 因此，研究人员提出了这项首次人体 1 期研究。 在本研究中，研究者拟考察HLX07在人体中的安全性和耐受性，并希望确定最大耐受剂量，并在未来的研究中确定推荐的2期剂量。 同时，研究人员希望了解该药物的药代动力学和药效学及其潜在的免疫原性。

为尽量降低自愿接受该试验药物的患者的风险，研究者将选择 50 mg 固定剂量作为初始起始剂量。 起始剂量的选择基于对猴的重复剂量毒理学研究。 在为期 3 个月的重复剂量研究中，最高非严重毒性剂量 (HNSTD) 为每周 60 mg/kg。 该 HNSTD 的人体等效剂量为 20 mg/kg。 一个70公斤的成年人20毫克/公斤的六分之一是233毫克。 为了在 FIH 研究中提供足够的安全系数，研究者将选择 50 mg 的固定剂量作为本研究的起始剂量。

为了研究达到最大效果所需的剂量，研究人员提出了剂量递增顺序。 剂量递增的目的是为了获得HLX07在不同剂量水平下的药代动力学和药效学，并考察其与不良反应的关系。 此外，研究人员打算确定 MTD 并确定达到 90% 清除饱和度所需的剂量。 来自剂量递增的信息对于确定未来研究中的最佳剂量和 HLX07 的潜在适应症至关重要。