Eine Open-Label-Studie der Phase 1 zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis von HLX07 bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Krebs

Die Rolle von EGFR bei der Karzinogenese führte zur Entwicklung und umfassenden Bewertung von EGFR-Blockern für die Krebsbehandlung. Zwei auf EGFR gerichtete Ansätze wurden untersucht: (a) niedermolekulare Tyrosinkinase-Inhibitoren, die auf die intrazelluläre EGFR-Tyrosinkinase-Domäne abzielen, und (b). mAbs, die auf die extrazelluläre EGFR-Domäne abzielen.

Bei Lungenkrebs mit EGFR-Mutationen werden niedermolekulare Tyrosinkinase-Inhibitoren häufig eingesetzt. Die Ergebnisse der Verwendung von niedermolekularen Inhibitoren bei Krebs mit überexprimiertem Wildtyp-EGFR waren jedoch unbefriedigend.

Die am besten untersuchten Anti-EGFR-mAbs bei Krebs sind Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®). Necitumumab, ein weiterer humanisierter Anti-EGFR-mAb, wird derzeit für mehrere Krebsarten untersucht. Sowohl Cetuximab als auch Panitumumab sind für Darmkrebs und Kopf-/Halskrebs zugelassen.

Cetuximab ist ein chimärer human-muriner IgG1-mAb und blockiert die Ligandenbindung an EGFR, wodurch die Rezeptordimerisierung und Autophosphorylierung verringert und eine EGFR-Herunterregulierung induziert wird. Der Immunglobulin-IgG1-Isotyp von Cetuximab kann auch Immunfunktionen wie Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) beeinflussen. Cetuximab ist zur Anwendung in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen und verbessert nachweislich das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs. Cetuximab hat bei Anwendung in Kombination mit Strahlentherapie auch die Ansprechrate bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor verbessert. Die Anwendung von Cetuximab wurde jedoch mit seltenen anaphylaktischen Reaktionen in Verbindung gebracht, was wahrscheinlich mit der spezifischen Glykosylierung in den Molekülen und möglicherweise mit ihrer chimären Maus/Mensch-Struktur zusammenhängt.

Panitumumab ist ein humaner IgG2-mAb, der auf EGFR abzielt. Aber im Gegensatz zu Cetuximab vermittelt es seine Wirkungen durch andere Mechanismen als ADCC, das eine andere Bindungsstelle an der extrazellulären EGFR-Domäne als Cetuximab hat und auch für Darmkrebs und Kopf-Hals-Krebs zugelassen ist. Die Nebenwirkungen, insbesondere Hautreaktionen, sind jedoch bei Patienten, die Panitumumab erhalten, stärker ausgeprägt, was auch die klinische Anwendung einschränkt.

Obwohl Cetuximab und Panitumumab auf EGFR abzielen, haben klinische Studien mit Cetuximab und Panitumumab gezeigt, dass die Höhe der EGFR-Expression in Krebszellen die Wirksamkeit des Medikaments nicht beeinflusst. Bisher ist unklar, warum dies so ist. Mehrere retrospektive Studien haben jedoch gezeigt, dass das Vorhandensein von K-ras- und B-raf-Mutationen das schlechte Ansprechen auf entweder Cetuximab oder Panitumumab vorhersagt. Ebenso gibt es keine eindeutige Antwort auf ein solches Phänomen. Daher werden die Forscher in dieser Studie die Expression von EGFR in den Krebszellen der eingeschlossenen Patienten untersuchen, aber ihre Expression nicht für die Registrierung verwenden. In dieser Studie werden die Forscher jedoch Patienten ausschließen, deren Krebszellen entweder K-ras- oder B-raf-Mutationen aufweisen, da die In-vivo-Studie der Forscher auch zeigte, dass HLX07 in Krebszellen mit K-ras-Mutationen nicht wirksam ist.

HLX07 ist eine verbesserte Version des monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpers. Es gibt mehrere wichtige Verbesserungen in der Entwicklung von HLX07. Erstens veränderten die Forscher den Fab-Teil des Antikörpers, um das Glykosylierungsmuster dieses Antikörpers zu modifizieren, um ihn weniger immunogen zu machen und eine bessere Bindungsaffinität aufzuweisen. Zweitens produzierten die Forscher einen Antikörper unter Verwendung des CHO-Zellsystems, was zu einem saubereren Glykosylierungsprofil und einer besseren Ausbeute führte. Daher erwarten die Forscher, dass die Ergebnisse eine bessere und erschwinglichere Option für Patienten mit fortgeschrittenem Krebs bieten können.

In-vitro- und in-vivo-Tierstudien der Prüfärzte haben gezeigt, dass die krebshemmende Wirkung von HLX07 bei gleicher Dosismenge der von Cetuximab entweder gleich oder überlegen ist. In toxikokinetischen Studien an Affen war das Toxizitätsprofil von HLX07 besser als das von Cetuximab. Daher sind die Forscher zuversichtlich, dass HLX07 eine bessere Lösung für Patienten sein wird, die von einer Therapie mit monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern profitieren.

HLX07 wurde jedoch noch nicht am Menschen getestet. Daher schlagen die Forscher diese erste Phase-1-Studie am Menschen vor. In dieser Studie beabsichtigen die Forscher, die Sicherheit und Verträglichkeit von HLX07 beim Menschen zu untersuchen und hoffen, die maximal tolerierte Dosis zu identifizieren und die empfohlene Phase-2-Dosis in zukünftigen Studien zu bestimmen. Gleichzeitig möchten die Forscher Informationen über die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik dieses Medikaments und seine potenzielle Immunogenität gewinnen.

Um das Risiko von Patienten zu minimieren, die freiwillig dieses experimentelle Medikament erhalten, wählen die Prüfärzte eine 50-mg-Flatdosis als anfängliche Anfangsdosis. Die Auswahl der Anfangsdosis basiert auf der toxikologischen Studie mit wiederholter Gabe an Affen. In der 3-monatigen Studie mit wiederholter Gabe beträgt die höchste nicht schwer toxische Dosis (HNSTD) wöchentlich 60 mg/kg. Die Humanäquivalentdosis für dieses HNSTD beträgt 20 mg/kg. Ein Sechstel von 20 mg/kg bei einem Erwachsenen von 70 kg sind 233 mg. Um einen ausreichenden Sicherheitsfaktor in der FIH-Studie bereitzustellen, wählen die Prüfärzte eine 50-mg-Flatdosis als Anfangsdosis in dieser Studie.

Um die zum Erreichen der maximalen Wirkung erforderliche Dosis zu untersuchen, schlagen die Forscher eine Dosiseskalationssequenz vor. Der Zweck der Dosiseskalation besteht darin, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von HLX07 bei verschiedenen Dosierungen zu ermitteln und seine Beziehung zu Nebenwirkungen zu untersuchen. Außerdem beabsichtigen die Forscher, die MTD zu identifizieren und die Dosis zu bestimmen, die erforderlich ist, um eine Sättigung der Clearance von 90 % zu erreichen. Die Informationen aus der Dosiseskalation sind entscheidend, um die optimale Dosis in zukünftigen Studien und möglichen Indikationen für HLX07 zu bestimmen.