Um estudo aberto de fase 1 para determinar a dose máxima tolerada de HLX07 em pacientes com câncer sólido avançado

O papel do EGFR na carcinogênese levou ao desenvolvimento e extensa avaliação de agentes bloqueadores de EGFR para o tratamento do câncer. Duas abordagens direcionadas ao EGFR foram exploradas: (a) inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas visando o domínio intracelular de tirosina quinase EGFR e (b). mAbs direcionados ao domínio extracelular EGFR.

Os inibidores de tirosina quinase de pequenas moléculas têm sido amplamente utilizados no câncer de pulmão com mutações EGFR. No entanto, os resultados do uso de inibidores de moléculas pequenas para câncer com EGFR de tipo selvagem superexpresso foram insatisfatórios.

Os mAbs anti-EGFR mais bem estudados no câncer são o cetuximabe (Erbitux®) e o panitumumabe (Vectibix®). Necitumumabe, outro mAb humanizado anti-EGFR está atualmente sob investigação em múltiplos cânceres. Tanto o cetuximabe quanto o panitumumabe foram aprovados para câncer colorretal e câncer de cabeça/pescoço.

O cetuximabe é um mAb IgG1 humano-murino quimérico e bloqueia a ligação do ligante ao EGFR, diminuindo assim a dimerização e a autofosforilação do receptor e induzindo a regulação negativa do EGFR. O isotipo de imunoglobulina IgG1 de cetuximabe também pode envolver funções imunológicas, como citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). O cetuximabe foi aprovado para ser usado em combinação com a quimioterapia e demonstrou melhorar a sobrevida de pacientes com câncer colorretal avançado. Cetuximabe, quando usado em combinação com radioterapia, também melhorou a taxa de resposta em pacientes com câncer de cabeça/pescoço localmente avançado. No entanto, o uso de cetuximabe tem sido associado a reações anafiláticas raras, provavelmente relacionadas à glicosilação específica nas moléculas e possivelmente à sua estrutura quimérica camundongo/humana.

O panitumumab é um mAb IgG2 humano que tem como alvo o EGFR. Mas, diferentemente do cetuximabe, ele medeia seus efeitos por meio de outros mecanismos além do ADCC, que tem um local de ligação diferente no domínio extracelular do EGFR daquele do cetuximabe, também é aprovado para câncer colorretal e câncer de cabeça/pescoço. No entanto, os efeitos colaterais, principalmente reações cutâneas, são mais pronunciados em pacientes recebendo panitumumabe, o que também limita seu uso clínico.

Embora cetuximab e panitumumab tenham como alvo o EGFR, estudos clínicos de cetuximab e panitumumab mostraram que os níveis de expressão de EGFR em células cancerígenas não afetam a eficácia do medicamento. No entanto, vários estudos retrospectivos mostraram que a presença de mutações K-ras e B-raf prediz a resposta ruim a cetuximabe ou panitumumabe. Da mesma forma, não há uma resposta clara para tal fenômeno. Portanto, neste estudo, os investigadores examinarão a expressão do EGFR nas células cancerígenas dos pacientes inscritos, mas não usarão sua expressão para inscrição. Mas, neste estudo, os investigadores irão excluir pacientes cujas células cancerígenas abrigam mutações K-ras ou B-raf, uma vez que o estudo in vivo dos investigadores também demonstrou que HLX07 não é eficaz em células cancerígenas com mutações K-ras.

HLX07 é uma versão melhorada do anticorpo monoclonal anti-EGFR. Existem várias melhorias importantes no desenvolvimento do HLX07. Primeiro, os investigadores reprojetaram a porção Fab do anticorpo para modificar o padrão de glicosilação deste anticorpo - para torná-lo menos imunogênico e ter melhor afinidade de ligação. Em segundo lugar, os investigadores produziram um anticorpo usando o sistema de células CHO, que levou a um perfil de glicosilação mais limpo e melhor rendimento. Portanto, os pesquisadores esperam que os resultados possam fornecer uma opção melhor e mais acessível para pacientes com câncer avançado.

Os investigadores em estudos animais in vitro e in vivo demonstraram que o efeito anticâncer de HLX07 no mesmo nível de dosagem é igual ou superior aos do cetuximabe. Nos estudos toxicocinéticos em macacos, o perfil de toxicidade do HLX07 foi melhor que o do cetuximabe. Portanto, os investigadores estão confiantes de que o HLX07 será uma solução melhor para pacientes que se beneficiam da terapia com anticorpo monoclonal anti-EGFR.

No entanto, o HLX07 ainda não foi testado em humanos. Portanto, os investigadores propõem este primeiro estudo de fase 1 em humanos. Neste estudo, os investigadores pretendem investigar a segurança e a tolerabilidade do HLX07 em humanos e esperam identificar a dose máxima tolerada e determinar a dose recomendada da fase 2 em estudos futuros. Ao mesmo tempo, os investigadores gostariam de obter informações sobre a farmacocinética e farmacodinâmica desta droga e sua potencial imunogenicidade.

Para minimizar o risco de pacientes que se voluntariam para receber este medicamento experimental, os investigadores escolherão uma dose fixa de 50 mg como dose inicial inicial. A seleção da dose inicial é baseada no estudo toxicológico de dose repetida em macacos. No estudo de dose repetida de 3 meses, a dose não tóxica mais alta (HNSTD) é de 60 mg/kg semanalmente. A dose equivalente humana para esta HNSTD é de 20 mg/kg. Um sexto de 20 mg/kg em um adulto de 70 kg é 233 mg. A fim de fornecer fator de segurança suficiente no estudo FIH, os investigadores selecionarão uma dose plana de 50 mg como a dose inicial neste estudo.

Para investigar a dose necessária para atingir o efeito máximo, os investigadores propõem uma sequência de escalonamento de dose. O objetivo do escalonamento de dose é obter a farmacocinética e a farmacodinâmica do HLX07 em diferentes níveis de dosagem e investigar sua relação com reações adversas. Além disso, os investigadores pretendem identificar o MTD e determinar a dose necessária para atingir 90% de saturação de depuração. A informação do escalonamento da dose é crucial para determinar a dose ideal em estudos futuros e possíveis indicações para HLX07.