评估 HLX1​​0 联合 HLX07 对晚期头颈肿瘤患者的疗效和安全性

第1部分

纳入标准：

1. 符合资格的患者必须年满 18 岁或根据当地法规且年龄小于 80 岁。
2. 经组织学证实患有复发性头颈部鳞状细胞癌（不适合局部治愈性治疗方案）或转移性鳞状细胞癌的患者，且先前以铂类为基础的化疗失败且通过免疫组织化学确定有 PD-L1 表达（综合阳性评分≥1）。 IHC) 染色。 （患者必须能够从核心或切除活检中提供用于 PD-L1 生物标志物分析的组织；细针抽吸是不够的。： 新获得的活检；研究治疗开始前 90 天内；是首选，但存档样本也是可以接受的。）
3. 病变必须可根据 RECIST 1.1 版进行测量。
4. 进入研究时东部肿瘤合作组 (ECOG) 的体能状态≤ 1。
5. 能够提供知情同意。
6. 预期寿命超过三个月。
7. 足够的血液学功能，定义为：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1500/mm3；血红蛋白 (Hb) 水平 ≥ 9 gm/dL；血小板计数≥100,000/mm3。
8. 足够的肝功能定义为： 总胆红素水平 ≤ 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍；天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平≤ ULN 的 2.5 倍，或已知肝转移灶中≤ ULN 的 5 倍。
9. 肾功能充足，定义为使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率≥ 50 mL/分钟。 对于体重极端的患者（体重指数 [BMI] < 18.5 或 > 30），使用肾病饮食调整 (MDRD) 公式计算得出的估计肾小球滤过率 (GFR) ≥ 50mL/min 是可以接受的。
10. 充足的心功能定义为通过多门控采集 (MUGA) 扫描或心脏超声测量得出的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。
11. 如果存在生育潜力，请使用有效的避孕措施。
12. 在首次输注研究产品之前，距先前的大手术、先前的细胞毒性化疗或先前的研究药物（或医疗器械）治疗以及针对目标病变的根治性放疗或姑息性放疗至少 28 天。
13. 能够遵循研究方案要求的程序，并且必须同意提供肿瘤组织用于程序性细胞死亡 1 (PD-L1) 表达分析、EGFR 突变状态和生物标志物评估。

排除标准：

1. 先前治疗后仍出现持续≥2级毒性的患者。
2. 原发性鼻咽癌患者。
3. 颈部淋巴结原发灶不明的鳞状细胞癌。

4. 并发不稳定或不受控制的医疗状况。 以下任一情况：

   • 目前正在接受抗菌药物治疗的活动性全身感染；
   • 高血压控制不佳（收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg），或抗高血压药物依从性差；
   • 12个月内出现临床显着的心律失常、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA] III级或IV级）或急性心肌梗死；
   • 糖尿病未得到控制或降糖药物依从性差；
   • 存在长期未愈合的伤口或溃疡；
   • 研究者认为其他慢性疾病可能会损害患者的安全或研究的完整性。
5. 新诊断或有症状的脑转移瘤（有脑转移病史的患者必须接受过明确的手术或放射治疗，必须临床稳定，并且必须在至少 14 天内未服用类固醇治疗脑水肿才能允许参加研究）。 允许使用抗惊厥药物。
6. 除基底细胞癌或宫颈原位癌之外的任何并发恶性肿瘤。 （既往患有恶性肿瘤但无疾病证据≥3年的患者可以参加）。
7. 怀孕（通过血清 β 人绒毛膜促性腺激素 [ßHCG] 确认）或母乳喂养。
8. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
9. 有活动性或有记录的自身免疫性疾病病史的患者。
10. 患有活动性乙型肝炎（HBV DNA 滴度 > 100 IU/mL 或 > 500 拷贝/mL）或丙型肝炎（定义为抗 HCV 抗体反应性和/或可检测到的 HCV RNA > 15 IU/L）的患者。
11. 有间质性肺疾病病史的患者。
12. 在研究药物给药后 14 天内，患有需要使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病。 在没有自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
13. 全身抗EGFR单克隆抗体治疗失败的患者（抗EGFR治疗期间PD或PFS小于3个月）或已接受超过3线全身化疗方案的患者。
14. 既往对抗EGFR单克隆抗体有严重过敏反应的患者（CTCAE≥3级）。
15. 既往接受过免疫检查点治疗的患者，包括但不限于抗PD1和抗PDL1。
16. 患者是研究者、副研究者或任何直接参与研究进行的人员。
17. 患者有任何状况或疾病的病史或当前证据，这些状况或疾病可能会混淆研究结果，或者研究人员认为参与研究不符合患者的最佳利益。

第2部分

纳入标准：

1. 组织学或细胞学证实的 R/M HNSCC 被认为通过局部治疗无法治愈。

2. 未接受过任何针对 R/M HNSCC 的全身抗肿瘤治疗。 已接受全身抗肿瘤治疗（包括抗EGFR抗体药物）作为局部晚期综合治疗一部分的患者，如果在签署知情同意书前已完成全身治疗至少6个月，则允许入组（ICF）。

   • 包括的肿瘤类型：口咽、口腔、下咽和喉的原发性癌症。
   • 原发性鼻咽癌患者不允许入组。
   • 愿意并且能够提供书面的ICF来参与本研究。
3. 签署 ICF 时年龄≥ 18 岁。
4. 根据 RECIST v1.1 的 INV 评估，具有可测量的病变。 如果先前照射的病变已被证实有进展，则可以认为这些病变是可测量的。
5. 入组时东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0 或 1。
6. 主要器官功能正常。
7. 能够提供针吸活检或切除活检（不接受细针抽吸）的组织样本，用于测定 EGFR 和 PD-L1 表达。 口咽癌患者需要提供额外的组织样本进行HPV（P16）状态检测。 如果数量不足，应重新采集组织样本。
8. 有生育能力的女性受试者必须在首次给药前 7 天内进行血清妊娠试验检测呈阴性。
9. 有生育能力的女性受试者应同意在治疗期间和最后一次给药后180天内使用两种避孕方法、接受绝育或避免异性性行为。 具有生育能力的受试者是指未绝育或停经不满1年的受试者。 如果禁欲是他们的正常生活方式，则允许受试者选择禁欲作为避孕措施。
10. 男性受试者应同意从第一次给药至最后一次给药后 180 天采取充分的避孕措施。 如果禁欲是他们的正常生活方式，则允许受试者选择禁欲作为避孕措施。

排除标准：

1. 适合接受局部根治性治疗的受试者。
2. 局部晚期 HNSCC 完成根治性全身治疗（包括抗 EGFR 抗体药物）后 6 个月内发生 PD。

3. 在首次给药前 2 周内接受过放射治疗（或其他非全身治疗），或者仍然存在与先前治疗相关但尚未完全恢复的 AE（例如，≤ 1 级或达到基线）。

   • 神经病变≤2级，或脱发≤2级，或实验室参数符合纳入标准第6条的受试者不受本排除标准限制，允许入组。
   • 对于接受过大手术的受试者，手术相关的毒性或并发症必须在首次给药前完全恢复。 本研究中的大手术被定义为受试者需要至少3周恢复才能接受本研究中的治疗的手术。
4. 目前正在接受其他临床研究治疗，或在首次给药前 4 周内接受过其他 IP 或医疗器械治疗。 处于既往临床研究随访期（非研究治疗期）的受试者允许入组。
5. 根据 INV 判断，预期寿命不足 3 个月和/或疾病快速进展（例如肿瘤出血、不受控制的肿瘤性疼痛）。
6. 首次给药前6个月内出现心肌梗塞或心律失常控制不良（包括男性QTc间期≥450ms、女性≥470ms）（QTc间期按Fridericia公式计算）。
7. 根据纽约心脏协会 (NYHA) 分类，III 至 IV 级心功能不全或心脏彩色多普勒左心室射血分数 (LVEF) < 50%。
8. 高血压控制不充分的受试者（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥100mmHg），有高血压危象或高血压脑病病史。
9. 首次给药前 6 个月内发生动脉/静脉血栓或血栓栓塞事件，包括肺栓塞。
10. 诊断为免疫缺陷或在首次给药前 7 天内正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗的受试者。 皮质类固醇可用作过敏反应的预防药物（例如静脉造影剂）或用于方案中指定的化疗相关 AE 的预防性管理。 经与申办者协商后，允许使用生理剂量的皮质类固醇。
11. 首次给药前 3 年内诊断和/或治疗的其他恶性肿瘤，但以下情况除外：经过治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、根治性原位宫颈癌切除和根治性原位乳腺癌切除。 其他例外情况可与申办者协商考虑。
12. 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 注：既往接受过脑转移治疗的受试者在满足以下标准时可参与本研究：首次给药前至少 4 周病情稳定（未显示进展的影像学证据（每次评估均在相同成像模式下，无论是 MRI 还是 MRI）或 CT 扫描），所有神经系统症状回到基线）；没有新的或扩大的脑转移的证据；首次给药前至少 7 天内未使用类固醇。 无论临床稳定性如何，都应排除癌性脑膜炎。
13. 首次给药前 2 年内出现需要全身治疗（例如病情缓解药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或治疗肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇）不被视为全身疗法。
14. 接受过同种异体组织或实质器官移植。
15. 既往或当前有需要类固醇治疗的肺炎（非传染性）病史。
16. 活动性感染需要全身治疗。
17. 病史或当前异常实验室数据可能导致研究结果混乱或干扰其充分参与本研究的受试者，或经 INV 评估参与本研究不符合其最佳利益的受试者。
18. 已知的精神障碍或药物滥用会干扰受试者遵守本研究的要求。
19. 孕妇或哺乳期妇女，或在本研究的预期持续时间内（从筛查访视到最后一次给药后 180 天）准备怀孕或分娩的妇女。
20. 已接受免疫检查点抑制剂（包括但不限于抗PD-1或抗PD-L1抗体药物）治疗的患者。
21. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
22. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性 (+) 或乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阳性 (+)，且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸 (HBV-DNA) ≥ 2500 拷贝/mL 或 500 IU/mL，或临床确定存在活动性肝炎（抗病毒治疗后 HBV-DNA 降低至上述标准以下且愿意在整个研究过程中接受抗病毒治疗的患者允许入组）；丙型肝炎患者（HCV-RNA 阳性）。
23. 在第一次接种前 30 天内接受过活疫苗。