D-环丝氨酸用于预防难治性抑郁症静脉注射氯胺酮后的复发

背景 MDD 是世界范围内导致残疾的主要原因之一 [5]。 尽管进行了多次抗抑郁试验和增强策略，但仍有相当一部分患者未达到充分缓解。 TRD 被定义为对至少两次充分的抗抑郁试验反应不足。 其中许多患者被转介到躯体治疗；例如 电休克疗法 (ECT)、重复经颅磁刺激 (rTMS) 和迷走神经刺激 (VNS)，所有这些都会引起副作用，而且并不总是有效。

几十年来，氯胺酮一直安全地用于麻醉的诱导和维持，最近用于慢性疼痛。 氯胺酮是一种非竞争性、高亲和力的 NMDA 型谷氨酸受体拮抗剂，对多巴胺和 μ-阿片受体具有额外作用。 在过去十年中，发表了 4 项汇总分析，总结了超过 22 项对照试验，显示了氯胺酮对 TRD 患者的快速和令人印象深刻的效果 [6-8]。 这些试验表明，在 40 分钟内单次缓慢静脉注射氯胺酮亚麻醉剂量 (0.5 mg/kg) 可显着改善抑郁症状。 在整个研究中，大约一半患者的临床显着抗抑郁反应维持长达 72 小时；只有少数人在输注氯胺酮后的前两周内复发 [9, 10]。 aan het Rot 等人。 [11] 表明重复静脉输注氯胺酮可延长改善的持续时间。

D-环丝氨酸（血清霉素）是一种广谱抗生素，用于治疗结核病已有 30 多年的历史，DCS 在 NMDA-R 甘氨酸位点起部分激动剂的作用，在低剂量时具有激动剂作用，在高剂量时具有拮抗剂作用剂量。 低 DCS 剂量，例如 50-500 mg/d 已在焦虑症患者中实施，以增强记忆和学习能力。 据报道，当使用更高剂量（500-1000 毫克/天）时，会产生有益的抗抑郁作用 [3]。 TRD 患者的 DCS 方案表明，高剂量 DCS 可能确实有益于 MDD 的治疗。 然而，先前使用较低剂量 (250 毫克/天) 的研究并未显示与安慰剂相比有显着差异 [3]。 DCS 的抗抑郁作用似乎源自其抑制 NMDA-R 功能的能力，类似于氯胺酮。 最近的一项研究表明，双相抑郁症患者输注氯胺酮后 DCS 具有有益作用 [12]。 由于氯胺酮在长期给药中具有潜在的神经毒性。 其他 NMDA 拮抗剂应遵循氯胺酮输注 [13]。 因此，我们推断与安慰剂相比，DCS 氯胺酮后给药将大大减少 TRD 患者的复发。

学习规划

1. 患者将在 3 周内接受 6 次氯胺酮输注。

   静脉注射氯胺酮将由高级麻醉师在高级精神科医生的监督下进行管理，从而确保患者安全。 我们相信亚麻醉氯胺酮输注会比 ECT 更安全并且副作用更少。 将向每位患者详细解释该程序，并获得书面同意。

   经过一名高级精神科医生和一名高级麻醉师的精神病学和医学评估后，患者将在抗抑郁治疗的基础上接受氯胺酮输注。 将在 40 分钟内向患者缓慢输注 0.5mg/kg 的氯胺酮。 患者将由经验丰富的工作人员进行监测，其中包括一名高级麻醉师和一名护士以及一名精神科医生，他们将在附近提供服务。 将持续监测所有患者的心率和节律以及氧饱和度，并每隔 10 分钟测量一次血压。 氯胺酮治疗后将测量和分析心率变异性。 将在 3 次和 6 次治疗后的基线氯胺酮输注期间进行测量。 抑郁症状将使用蒙哥马利阿斯伯格抑郁量表 (MADRS) 进行测量。 此外，临床整体严重程度量表 (CGI-S) 和临床整体改善 (CGI-I) 将在治疗后 2 小时进行。 在许多情况下，抑郁症患者还患有述情障碍：情绪识别不当。 述情障碍将在 3 次和 6 次治疗后的基线进行测量。 如果血压或心率超过基线值和/或急性解离状态增加 20% 或以上，将停止输注氯胺酮。

   患者将在输液结束后至少三个小时出院回家。 由于氯胺酮的潜在影响，每位患者都需要由家人或朋友陪同进出医院。

2. 对于在 6 次氯胺酮输注后达到反应标准 (MADRS≥25%) 的患者，将停止氯胺酮给药（第 1-3 周：第 1-21 天），患者将开始接受缓慢滴定至 1000mg/d 的 DCS 或安慰剂接下来的 8 周 [2] 按以下方式进行：

   1. 第 4 周：第 22-24 天 - 250mg/d，每天一粒药物升高前的健康评估和不良反应评估。
   2. 第 4 周中期至第 6 周结束：第 25-42 天 - 500mg/d，每天两粒
   3. 第 7 周：第 43-49 天 - 750mg/d，每天三粒
   4. 第 8-11 周：第 50-77 天 - 1000mg/d 每天四粒
3. 在研究开始时，将为所有患者开出吡哆醇 200-300 毫克/天的处方。
4. 在 6 次氯胺酮治疗后没有改善的患者将从研究中移除。