D-cykloserin pro prevenci relapsu po intravenózním podání ketaminu u deprese rezistentní na léčbu

Pozadí MDD je celosvětově jednou z hlavních příčin invalidity [5]. Podstatná část pacientů nedosáhne adekvátní remise navzdory četným studiím antidepresiv a augmentačním strategiím. TRD je definována jako nedostatečná odpověď na alespoň dvě adekvátní studie antidepresiv. Mnoho z těchto pacientů je odesláno na somatickou léčbu; např. elektrokonvulzivní terapie (ECT), opakující se transkraniální magnetická stimulace (rTMS) a stimulace vagového nervu (VNS), z nichž všechny mohou způsobit vedlejší účinky a nejsou vždy účinné.

Ketamin se po desetiletí bezpečně používá pro navození a udržování anestezie a v poslední době pro chronickou bolest. Ketamin je nekompetitivní, vysoce afinitní antagonista glutamátového receptoru typu NMDA s dalšími účinky na dopaminové a μ-opioidní receptory. Během posledního desetiletí byly publikovány 4 metaanalýzy shrnující přes 22 kontrolovaných studií, které ukazují rychlý a působivý účinek ketaminu u pacientů s TRD [6–8]. Tyto studie ukazují, že jediná pomalá IV subanestetická dávka ketaminu (0,5 mg/kg) po dobu 40 minut dramaticky zlepšuje symptomy deprese. Ve všech studiích byla přibližně u poloviny pacientů klinicky významná antidepresivní odpověď udržována po dobu až 72 hodin; pouze u menšiny došlo k relapsu během prvních dvou týdnů po infuzi ketaminu [9, 10]. aan het Rot a kol. [11] prokázali, že opakované IV infuze ketaminu prodlužují trvání zlepšení.

D-cykloserin (seromycin) je širokospektrální antibiotikum, které se používá více než třicet let při léčbě tuberkulózy, DCS funguje jako částečný agonista v místě NMDA-R glycinu, přičemž agonistické účinky převažují při nízké dávce a antagonistické účinky při vysokých dávka. Nízké dávky DCS, jako je 50-500 mg/den, byly zavedeny u úzkostných pacientů pro zlepšení paměti a učení. Při použití vyšších dávek (500–1000 mg/den) byly popsány příznivé antidepresivní účinky [3]. Režimy DCS u pacientů s TRD naznačují, že vysoké dávky DCS mohou být skutečně prospěšné při léčbě MDD. Předchozí studie s nižší dávkou (250 mg/den) však neprokázala významný rozdíl oproti placebu [3]. Zdá se, že antidepresivní účinky DCS jsou odvozeny od jeho schopnosti inhibovat funkci NMDA-R, podobně jako u ketaminu. Jedna nedávná studie prokázala příznivý účinek DCS po infuzi ketaminu u pacientů s bipolární depresí [12]. Vzhledem k potenciální neurotoxicitě ketaminu při dlouhodobém podávání. Po infuzi ketaminu by měl následovat další antagonista NMDA [13]. Proto se domníváme, že podávání DCS po ketaminu výrazně sníží relaps u pacientů s TRD ve srovnání s placebem.

Studovat design

1. Pacienti podstoupí 6 infuzí ketaminu během 3 týdnů.

   Intravenózní ketamin bude podáván starším anesteziologem a pod dohledem staršího psychiatra, čímž je zajištěna bezpečnost pacienta. Věříme, že subanestetická infuze ketaminu bude bezpečnější a způsobí méně vedlejších účinků než ECT. Postup bude každému pacientovi podrobně vysvětlen a bude získán písemný souhlas.

   Po psychiatrickém a lékařském vyšetření starším psychiatrem a starším anesteziologem bude pacientům podávána infuze ketaminu přidaná k léčbě antidepresivy. Pacientům bude podávána pomalá infuze ketaminu 0,5 mg/kg po dobu 40 minut. Pacienty bude sledovat zkušený personál, který zahrnuje seniora anesteziologa a zdravotní sestru a také psychiatra, který bude k dispozici v blízkosti. U všech pacientů bude nepřetržitě monitorována srdeční frekvence a rytmus a saturace kyslíkem a v 10minutových intervalech bude měřen krevní tlak. Variabilita srdeční frekvence bude měřena a analyzována po léčbě ketaminem. Měření se provedou během infuze ketaminu na začátku, po 3 a 6 ošetřeních. Příznaky deprese budou měřeny pomocí Montgomery Asberg Depression Scale (MADRS). Kromě toho se 2 hodiny po léčbě provede klinická globální škála závažnosti (CGI-S) a celkové klinické zlepšení (CGI-I). V mnoha případech trpí pacienti s depresí také alexithymií: nevhodnou identifikací emocí. Alexithymie bude měřena na začátku po 3 a 6 ošetřeních. Infuze ketaminu bude zastavena v případech 20% nebo více zvýšení krevního tlaku nebo srdeční frekvence nad výchozí hodnoty a/nebo akutního disociativního stavu.

   Pacienti budou propuštěni do svých domovů nejméně tři hodiny po ukončení infuze. Kvůli potenciálnímu účinku ketaminu bude muset každého pacienta do nemocnice a z nemocnice doprovodit rodinný příslušník nebo přítel.

2. U pacientů, kteří splní kritéria odpovědi (MADRS≥25 %) po 6 infuzích ketaminu, bude podávání ketaminu (1.–3. týden: 1.–21. den) zastaveno a pacienti začnou dostávat DCS nebo placebo titrované pomalu až na 1000 mg/den následujících 8 týdnů [2] následujícím způsobem:

   1. Týden 4: Dny 22-24 - 250 mg/den, jedna pilulka denně Hodnocení pohody a hodnocení nežádoucích účinků před zvýšením dávky léku.
   2. Střední týden 4 až konec týdne 6: Dny 25-42 - 500 mg/d, dvě pilulky denně
   3. 7. týden: 43.–49. den – 750 mg/den, tři pilulky denně
   4. Týdny 8-11: Dny 50-77 - 1000 mg/d čtyři pilulky denně
3. Všem pacientům bude na začátku studie předepsán pyridoxin 200-300 mg/den.
4. Pacienti, kteří se nezlepšili po 6 ketaminových ošetřeních, budou ze studie vyřazeni.