D-cicloserina per la prevenzione delle ricadute a seguito di ketamina per via endovenosa nella depressione resistente al trattamento

Sfondo MDD è una delle principali cause di disabilità in tutto il mondo [5]. Una percentuale sostanziale di pazienti non raggiunge una remissione adeguata nonostante molteplici studi antidepressivi e strategie di potenziamento. La TRD è definita come una risposta insufficiente ad almeno due adeguati trial antidepressivi. Molti di questi pazienti vengono sottoposti a trattamento somatico; per esempio. terapia elettroconvulsivante (ECT), stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) e stimolazione del nervo vagale (VNS), che possono causare effetti collaterali e non sono sempre efficaci.

La ketamina è stata utilizzata in modo sicuro per decenni per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia e più recentemente per il dolore cronico. La ketamina è un antagonista non competitivo e ad alta affinità del recettore del glutammato di tipo NMDA, con effetti aggiuntivi sui recettori della dopamina e μ-oppioidi. Nell'ultimo decennio sono state pubblicate 4 meta-analisi che riassumono oltre 22 studi controllati, mostrando l'effetto rapido e impressionante della ketamina nei pazienti affetti da TRD [6-8]. Questi studi dimostrano che una singola dose sub-anestetica di ketamina IV lenta (0,5 mg/kg) nell'arco di 40 minuti migliora notevolmente i sintomi depressivi. In tutti gli studi, una risposta antidepressiva clinicamente significativa è stata mantenuta fino a 72 ore in circa la metà dei pazienti; solo una minoranza ha avuto una ricaduta nelle prime due settimane dopo l'infusione di ketamina [9, 10]. aan het Rot et al. [11] hanno mostrato che ripetute infusioni di ketamina EV prolungano la durata del miglioramento.

La D-cicloserina (seromicina) è un antibiotico ad ampio spettro, in uso da oltre trent'anni nel trattamento della tubercolosi, la DCS funziona come agonista parziale nel sito NMDA-R della glicina, con effetti agonisti predominanti a basso dosaggio ed effetti antagonisti ad alto dose. Bassi dosaggi di DCS, come 50-500 mg/die, sono stati implementati in pazienti ansiosi per migliorare la memoria e l'apprendimento. Sono stati riportati effetti antidepressivi benefici quando sono stati utilizzati dosaggi più elevati (500-1000 mg/giorno) [3]. I regimi di DCS nei pazienti con TRD suggeriscono che la DCS ad alte dosi può effettivamente essere utile nel trattamento della MDD. Tuttavia, uno studio precedente che utilizzava un dosaggio inferiore (250 mg/giorno) non ha mostrato differenze significative rispetto al placebo [3]. Gli effetti antidepressivi della MDD sembrano derivare dalla sua capacità di inibire la funzione NMDA-R, analogamente alla ketamina. Uno studio recente ha dimostrato un effetto benefico della MDD dopo l'infusione di ketamina nei pazienti con depressione bipolare [12]. A causa della potenziale neurotossicità della ketamina in caso di somministrazione prolungata. Altri antagonisti NMDA dovrebbero seguire l'infusione di ketamina [13]. Pertanto riteniamo che la somministrazione di DCS post-ketamina ridurrà considerevolmente le ricadute nei pazienti con TRD rispetto al placebo.

Progettazione dello studio

1. I pazienti saranno sottoposti a 6 infusioni di ketamina entro un periodo di 3 settimane.

   La ketamina per via endovenosa sarà somministrata da un anestesista senior e sotto la supervisione di uno psichiatra senior, garantendo così la sicurezza del paziente. Riteniamo che l'infusione subanestetica di ketamina sarà più sicura e causerà meno effetti collaterali rispetto all'ECT. La procedura sarà spiegata in dettaglio a ciascun paziente e sarà ottenuto il consenso scritto.

   Dopo una valutazione psichiatrica e medica da parte di uno psichiatra senior e di un anestesista senior, ai pazienti verrà somministrata un'infusione di ketamina aggiunta alla loro terapia antidepressiva. Ai pazienti verrà somministrata una lenta infusione di ketamina di 0,5 mg/kg per 40 minuti. I pazienti saranno monitorati dal personale esperto che comprende un anestesista senior e un infermiere, nonché uno psichiatra che sarà disponibile nelle vicinanze. Tutti i pazienti saranno monitorati continuamente per la frequenza cardiaca, il ritmo e la saturazione di ossigeno e la pressione sanguigna sarà misurata a intervalli di 10 minuti. La variabilità della frequenza cardiaca sarà misurata e analizzata dopo il trattamento con ketamina. Le misurazioni verranno eseguite durante l'infusione di ketamina al basale, dopo 3 e 6 trattamenti. I sintomi depressivi saranno misurati utilizzando la Montgomery Asberg Depression Scale (MADRS). Inoltre, 2 ore dopo il trattamento verranno eseguite la Clinical Global Severity Scale (CGI-S) e il Clinical Global Improvement (CGI-I). In molti casi, i pazienti depressi soffrono anche di alessitimia: identificazione inappropriata delle emozioni. L'alessitimia sarà misurata al basale dopo 3 e 6 trattamenti. L'infusione di ketamina verrà interrotta in caso di aumento del 20% o superiore della pressione sanguigna o della frequenza cardiaca rispetto ai valori basali e/o in uno stato dissociativo acuto.

   I pazienti saranno dimessi nelle loro case almeno tre ore dopo la fine dell'infusione. A causa del potenziale effetto della ketamina, ogni paziente dovrà essere accompagnato da e verso l'ospedale da un familiare o da un amico.

2. Per i pazienti che soddisfano i criteri di risposta (MADRS≥25%) dopo 6 infusioni di ketamina, la somministrazione di ketamina (settimane 1-3: giorni 1-21) verrà interrotta e i pazienti inizieranno a ricevere MDD o placebo titolato lentamente fino a 1000 mg/die oltre le successive 8 settimane [2] nel modo seguente:

   1. Settimana 4: Giorni 22-24 - 250mg/d, una pillola al giorno Valutazione del benessere e valutazione degli effetti avversi prima dell'aumento del farmaco.
   2. Da metà settimana 4 a fine settimana 6: giorni 25-42 - 500 mg/die, due pillole al giorno
   3. Settimana 7: Giorno 43-49 - 750mg/d, tre pillole al giorno
   4. Settimane 8-11: Giorni 50-77 - 1000mg/d quattro pillole al giorno
3. La piridossina 200-300 mg/die sarà prescritta a tutti i pazienti all'inizio dello studio.
4. I pazienti che non sono migliorati dopo 6 trattamenti con ketamina verranno rimossi dallo studio.