D-cyclosérine pour la prévention des rechutes après l'administration de kétamine intraveineuse dans la dépression résistante au traitement

Contexte Le TDM est l'une des principales causes d'invalidité dans le monde [5]. Une proportion importante de patients n'obtient pas une rémission adéquate malgré de multiples essais d'antidépresseurs et des stratégies d'augmentation. TRD est défini comme une réponse insuffisante à au moins deux essais antidépresseurs adéquats. Beaucoup de ces patients sont orientés vers un traitement somatique ; par exemple. la thérapie électroconvulsive (ECT), la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) et la stimulation du nerf vague (VNS), qui peuvent toutes provoquer des effets secondaires et ne sont pas toujours efficaces.

La kétamine est utilisée en toute sécurité depuis des décennies pour l'induction et le maintien de l'anesthésie et plus récemment pour la douleur chronique. La kétamine est un antagoniste non compétitif et de haute affinité du récepteur du glutamate de type NMDA, avec des effets supplémentaires sur les récepteurs dopaminergiques et μ-opioïdes. Au cours de la dernière décennie, 4 méta-analyses résumant plus de 22 essais contrôlés ont été publiées, montrant l'effet rapide et impressionnant de la kétamine chez les patients TRD [6-8]. Ces essais montrent qu'une seule dose sous-anesthésique de kétamine IV lente (0,5 mg/kg) sur 40 minutes améliore considérablement les symptômes dépressifs. Dans toutes les études, une réponse antidépressive cliniquement significative a été maintenue jusqu'à 72 heures chez environ la moitié des patients ; seule une minorité avait rechuté dans les deux premières semaines après la perfusion de kétamine [9, 10]. aan het Rot et al. [11] ont montré que des perfusions IV répétées de kétamine prolongent la durée d'amélioration.

La D-cyclosérine (seromycine) est un antibiotique à large spectre, utilisé depuis plus de trente ans dans le traitement de la tuberculose, DCS fonctionne comme un agoniste partiel au site glycine NMDA-R, avec des effets agonistes prédominant à faible dose et des effets antagonistes à forte dose. dose. De faibles doses de DCS, telles que 50 à 500 mg/j, ont été mises en œuvre chez des patients anxieux pour améliorer la mémoire et l'apprentissage. Des effets antidépresseurs bénéfiques ont été rapportés lorsque des doses plus élevées (500-1000 mg/jour) étaient utilisées [3]. Les régimes de DCS chez les patients TRD suggèrent que le DCS à haute dose peut en effet être bénéfique dans le traitement du TDM. Cependant, une étude précédente utilisant un dosage plus faible (250mg/j) n'a pas montré de différence significative par rapport au placebo [3]. Les effets antidépresseurs du DCS semblent provenir de sa capacité à inhiber la fonction NMDA-R, de la même manière que la kétamine. Une étude récente a démontré un effet bénéfique du DCS après perfusion de kétamine chez des patients souffrant de dépression bipolaire [12]. En raison de la neurotoxicité potentielle de la kétamine en cas d'administration prolongée. D'autres antagonistes du NMDA doivent suivre la perfusion de kétamine [13]. Par conséquent, nous pensons que l'administration de DCS après la kétamine réduira considérablement les rechutes chez les patients TRD par rapport au placebo.

Étudier le design

1. Les patients subiront 6 perfusions de kétamine sur une période de 3 semaines.

   La kétamine intraveineuse sera administrée par un anesthésiste senior et sous la supervision d'un psychiatre senior, assurant ainsi la sécurité du patient. Nous pensons que la perfusion sous-anesthésique de kétamine sera plus sûre et entraînera moins d'effets secondaires que l'ECT. La procédure sera expliquée en détail à chaque patient et un consentement écrit sera obtenu.

   Après une évaluation psychiatrique et médicale par un psychiatre senior et un anesthésiste senior, les patients recevront une perfusion de kétamine ajoutée à leur traitement antidépresseur. Une perfusion lente de kétamine de 0,5 mg/kg sur 40 minutes sera administrée aux patients. Les patients seront suivis par le personnel expérimenté qui comprend un anesthésiste senior et une infirmière ainsi qu'un psychiatre qui sera disponible à proximité. Tous les patients seront surveillés en continu pour la fréquence et le rythme cardiaques et la saturation en oxygène, et la pression artérielle sera mesurée à des intervalles de 10 minutes. La variabilité de la fréquence cardiaque sera mesurée et analysée après le traitement à la kétamine. Les mesures seront effectuées pendant la perfusion de kétamine au départ, après 3 et 6 traitements. Les symptômes dépressifs seront mesurés à l'aide de l'échelle de dépression de Montgomery Asberg (MADRS). De plus, l'échelle de gravité clinique globale (CGI-S) et l'amélioration clinique globale (CGI-I) seront effectuées 2 heures après le traitement. Dans de nombreux cas, les patients souffrant de dépression souffrent également d'alexithymie : identification inappropriée des émotions. L'alexithymie sera mesurée au départ après 3 et 6 traitements. La perfusion de kétamine sera arrêtée en cas d'augmentation de 20 % ou plus de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque par rapport aux valeurs de base et/ou d'un état dissociatif aigu.

   Les patients seront renvoyés à leur domicile au moins trois heures après la fin de la perfusion. En raison de l'effet potentiel de la kétamine, chaque patient devra être escorté vers et depuis l'hôpital par un membre de la famille ou un ami.

2. Pour les patients qui répondront aux critères de réponse (MADRS≥ 25 %) après 6 perfusions de kétamine, l'administration de kétamine (semaines 1 à 3 : jours 1 à 21) sera arrêtée et les patients commenceront à recevoir du DCS ou un placebo titré lentement jusqu'à 1 000 mg/j pendant les 8 semaines suivantes [2] de la manière suivante :

   1. Semaine 4 : Jours 22-24 - 250 mg/j, une pilule par jour Évaluation du bien-être et évaluation des effets indésirables avant l'élévation du médicament.
   2. Mi-semaine 4 à la fin de la semaine 6 : Jours 25-42 - 500 mg/j, deux comprimés par jour
   3. Semaine 7 : Jour 43-49 - 750 mg/j, trois comprimés par jour
   4. Semaines 8 à 11 : Jours 50 à 77 - 1 000 mg/j quatre comprimés par jour
3. La pyridoxine 200-300mg/j sera prescrite à tous les patients au début de l'étude.
4. Les patients qui ne se sont pas améliorés après 6 traitements à la kétamine seront retirés de l'étude.