D-cycloserin til forebyggelse af tilbagefald efter intravenøs ketamin ved behandlingsresistent depression

Baggrund MDD er en af ​​de førende årsager til handicap på verdensplan [5]. En væsentlig del af patienterne opnår ikke tilstrækkelig remission på trods af flere antidepressive forsøg og forstærkningsstrategier. TRD er defineret som en utilstrækkelig respons på mindst to tilstrækkelige antidepressive forsøg. Mange af disse patienter henvises til somatisk behandling; f.eks. elektrokonvulsiv terapi (ECT), gentagen transkraniel magnetisk stimulering (rTMS) og vagusnervestimulering (VNS), som alle kan forårsage bivirkninger og ikke altid er effektive.

Ketamin har været sikkert brugt i årtier til induktion og vedligeholdelse af anæstesi og for nylig til kroniske smerter. Ketamin er en ikke-kompetitiv, højaffinitetsantagonist af NMDA-typen glutamatreceptor med yderligere virkninger på dopamin- og μ-opioidreceptorer. I løbet af det sidste årti er 4 metaanalyser, der opsummerer over 22 kontrollerede forsøg, blevet offentliggjort, som viser den hurtige og imponerende effekt af ketamin hos TRD-patienter [6-8]. Disse forsøg viser, at en enkelt langsom IV ketamin sub-anæstesi-dosis (0,5 mg/kg) over 40 minutter dramatisk forbedrer depressive symptomer. På tværs af undersøgelser blev et klinisk signifikant antidepressivt respons opretholdt i op til 72 timer hos ca. halvdelen af ​​patienterne; kun et mindretal havde fået tilbagefald inden for de første to uger efter ketamininfusion [9, 10]. aan het Rot et al. [11] viste, at gentagne IV ketamininfusioner forlænger varigheden af ​​forbedringen.

D-cycloserin (seromycin) er et bredspektret antibiotikum, der har været brugt i mere end tredive år i behandlingen af ​​tuberkulose, DCS fungerer som en delvis agonist på NMDA-R glycinstedet, med agonisteffekter dominerende ved lav dosis og antagonisteffekter ved høj dosis. Lave DCS-doser, såsom 50-500 mg/d, er blevet implementeret hos angstpatienter for at forbedre hukommelsen og indlæringen. Fordelagtige antidepressive virkninger er blevet rapporteret, når højere doser (500-1000 mg/dag) blev brugt [3]. DCS-regimer hos TRD-patienter tyder på, at højdosis DCS faktisk kan være gavnligt i behandlingen af ​​MDD. Et tidligere studie med en lavere dosis (250 mg/d) viste imidlertid ikke signifikant forskel i forhold til placebo [3]. De antidepressive virkninger af DCS synes at stamme fra dets evne til at hæmme NMDA-R-funktionen, på samme måde som ketamin. En nylig undersøgelse viste en gavnlig effekt af DCS efter ketamininfusion hos patienter med bipolar depression [12]. På grund af den potentielle neurotoksicitet af ketamin ved langvarig administration. Andre NMDA-antagonister bør følge ketamininfusion [13]. Derfor ræsonnerer vi, at DCS post-ketamin administration vil reducere tilbagefald betydeligt hos TRD patienter sammenlignet med placebo.

Studere design

1. Patienterne vil gennemgå 6 ketamininfusioner inden for en 3-ugers periode.

   Intravenøs ketamin vil blive administreret af en senior anæstesiolog og under supervision af en senior psykiater og dermed sikre patientsikkerheden. Vi mener, at sub-bedøvelse ketamin infusion vil være sikrere og vil forårsage færre bivirkninger end ECT. Proceduren vil blive forklaret i detaljer for hver patient, og der vil blive indhentet skriftligt samtykke.

   Efter en psykiatrisk og medicinsk evaluering af en seniorpsykiater og en senior anæstesiolog, vil patienterne få ketamininfusion tilføjet til deres antidepressive behandling. En langsom ketamininfusion på 0,5 mg/kg over 40 minutter vil blive givet til patienterne. Patienterne vil blive overvåget af det erfarne personale, som omfatter en ledende anæstesiolog og en sygeplejerske samt en psykiater, som vil være tilgængelig i nærheden. Alle patienter vil løbende blive monitoreret for puls og rytme og iltmætning, og blodtrykket vil blive målt med 10 minutters mellemrum. Hjertefrekvensvariabilitet vil blive målt og analyseret efter ketaminbehandling. Målinger vil blive udført under ketamininfusionen ved baseline efter 3 og 6 behandlinger. Depressive symptomer vil blive målt ved hjælp af Montgomery Asberg Depression Scale (MADRS). Derudover vil Clinical Global Severity Scale (CGI-S) og Clinical Global Improvement (CGI-I) blive udført 2 timer efter behandlingen. I mange tilfælde lider patienter med depression også af alexithymi: uhensigtsmæssig identifikation af følelser. Alexitymi vil blive målt ved baseline efter 3 og 6 behandlinger. Ketamininfusion vil blive standset i tilfælde af en stigning på 20 % eller derover i blodtryk eller hjertefrekvens over baselineværdier og/eller en akut dissociativ tilstand.

   Patienterne vil blive udskrevet til deres hjem mindst tre timer efter afslutningen af ​​infusionen. På grund af den potentielle effekt af ketamin vil hver patient skulle eskorteres til og fra hospitalet af et familiemedlem eller en ven.

2. For patienter, som vil opfylde responskriterier (MADRS≥25%) efter 6 ketamininfusioner, vil ketaminadministration (uge 1-3: dag 1-21) blive stoppet, og patienterne vil begynde at modtage DCS eller placebo titreret langsomt op til 1000mg/d over de næste 8 uger [2] på følgende måde:

   1. Uge 4: Dage 22-24 - 250 mg/d, en pille om dagen. Trivselsvurdering og vurdering af bivirkninger før lægemiddelforhøjelse.
   2. Midt i uge 4 til slutningen af ​​uge 6: Dage 25-42 - 500 mg/d, to piller om dagen
   3. Uge 7: Dag 43-49 - 750 mg/d, tre piller om dagen
   4. Uge 8-11: Dage 50-77 - 1000mg/d fire piller om dagen
3. Pyridoxin 200-300 mg/d vil blive ordineret til alle patienter i begyndelsen af ​​undersøgelsen.
4. Patienter, der ikke blev bedre efter 6 ketaminbehandlinger, vil blive fjernet fra undersøgelsen.