D-cicloserina para prevenção de recaída após cetamina intravenosa em depressão resistente ao tratamento

Antecedentes O TDM é uma das principais causas de incapacidade em todo o mundo [5]. Uma proporção substancial de pacientes não atinge a remissão adequada, apesar de vários ensaios antidepressivos e estratégias de potencialização. TRD é definido como uma resposta insuficiente a pelo menos dois ensaios antidepressivos adequados. Muitos desses pacientes são encaminhados para tratamento somático; por exemplo. terapia eletroconvulsiva (ECT), Estimulação Magnética Transcraniana repetitiva (rTMS) e Estimulação do Nervo Vagal (VNS), todos os quais podem causar efeitos colaterais e nem sempre são eficazes.

A cetamina tem sido usada com segurança por décadas para a indução e manutenção da anestesia e, mais recentemente, para dor crônica. A cetamina é um antagonista não competitivo e de alta afinidade do receptor de glutamato do tipo NMDA, com efeitos adicionais nos receptores de dopamina e μ-opioides. Durante a última década, 4 meta-análises resumindo mais de 22 estudos controlados foram publicadas, mostrando o efeito rápido e impressionante da cetamina em pacientes com DRT [6-8]. Esses ensaios mostram que uma única dose subanestésica lenta de cetamina IV (0,5 mg/kg) durante 40 minutos melhora drasticamente os sintomas depressivos. Em todos os estudos, uma resposta antidepressiva clinicamente significativa foi mantida por até 72 horas em aproximadamente metade dos pacientes; apenas uma minoria teve recaída nas primeiras duas semanas após a infusão de cetamina [9, 10]. aan het Rot et al. [11] mostraram que repetidas infusões IV de cetamina prolongam a duração da melhora.

A D-cicloserina (seromicina) é um antibiótico de amplo espectro, em uso há mais de trinta anos no tratamento da tuberculose, DCS funciona como um agonista parcial no sítio de glicina do NMDA-R, com efeitos agonistas predominantes em doses baixas e efeitos antagonistas em altas dose. Baixas dosagens de DCS, como 50-500 mg/dia, foram implementadas em pacientes ansiosos para melhorar a memória e o aprendizado. Efeitos antidepressivos benéficos foram relatados quando doses mais altas (500-1000 mg/dia) foram usadas [3]. Os regimes de DCS em pacientes com TRD sugerem que DCS em altas doses pode, de fato, ser benéfico no tratamento de MDD. No entanto, um estudo anterior usando uma dosagem menor (250mg/d) não mostrou diferença significativa em relação ao placebo [3]. Os efeitos antidepressivos do DCS parecem derivar de sua capacidade de inibir a função do NMDA-R, de forma semelhante à cetamina. Um estudo recente demonstrou um efeito benéfico do DCS após a infusão de cetamina em pacientes com depressão bipolar [12]. Devido à potencial neurotoxicidade da cetamina em administração prolongada. Outro antagonista de NMDA deve seguir a infusão de cetamina [13]. Portanto, raciocinamos que a administração pós-cetamina DCS reduzirá consideravelmente a recaída em pacientes com TRD quando comparado ao placebo.

Design de estudo

1. Os pacientes serão submetidos a 6 infusões de cetamina em um período de 3 semanas.

   A cetamina intravenosa será administrada por um anestesiologista sênior e sob a supervisão de um psiquiatra sênior, garantindo assim a segurança do paciente. Acreditamos que a infusão subanestésica de cetamina será mais segura e causará menos efeitos colaterais do que a ECT. O procedimento será explicado em detalhes para cada paciente, e o consentimento por escrito será obtido.

   Após uma avaliação psiquiátrica e médica por um psiquiatra sênior e um anestesiologista sênior, os pacientes receberão infusão de cetamina adicionada à terapia antidepressiva. Uma infusão lenta de cetamina de 0,5 mg/kg durante 40 minutos será administrada aos pacientes. Os pacientes serão monitorados pela equipe experiente, que inclui um anestesista sênior e uma enfermeira, bem como um psiquiatra que estará disponível nas proximidades. Todos os pacientes serão monitorados continuamente quanto à frequência e ritmo cardíaco e saturação de oxigênio, e a pressão arterial será medida em intervalos de 10 minutos. A variabilidade da frequência cardíaca será medida e analisada após o tratamento com cetamina. As medições serão realizadas durante a infusão de cetamina na linha de base, após 3 e 6 tratamentos. Os sintomas depressivos serão medidos usando a Escala de Depressão de Montgomery Asberg (MADRS). Além disso, a Escala de Gravidade Clínica Global (CGI-S) e a Melhora Clínica Global (CGI-I) serão realizadas 2 horas após o tratamento. Em muitos casos, os pacientes com depressão também sofrem de alexitimia: identificação inadequada das emoções. A alexitimia será medida na linha de base após 3 e 6 tratamentos. A infusão de cetamina será interrompida em casos de aumento de 20% ou mais na pressão arterial ou na frequência cardíaca acima dos valores basais e/ou estado dissociativo agudo.

   Os pacientes terão alta para suas casas pelo menos três horas após o final da infusão. Devido ao efeito potencial da cetamina, cada paciente precisará ser acompanhado de e para o hospital por um familiar ou amigo.

2. Para pacientes que atenderão aos critérios de resposta (MADRS≥25%) após 6 infusões de cetamina, a administração de cetamina (semanas 1-3: dias 1-21) será interrompida e os pacientes começarão a receber DCS ou placebo titulado lentamente até 1000mg/d ao longo nas próximas 8 semanas [2] da seguinte maneira:

   1. Semana 4: Dias 22-24 - 250 mg/dia, um comprimido por dia Avaliação do bem-estar e avaliação dos efeitos adversos antes da elevação do medicamento.
   2. No meio da semana 4 até o final da semana 6: Dias 25-42 - 500mg/d, duas pílulas por dia
   3. Semana 7: Dia 43-49 - 750mg/d, três comprimidos por dia
   4. Semanas 8-11: Dias 50-77 - 1000mg/d quatro comprimidos por dia
3. Piridoxina 200-300mg/d será prescrita para todos os pacientes no início do estudo.
4. Os pacientes que não melhoraram após 6 tratamentos com cetamina serão removidos do estudo.