D-cykloseryna w zapobieganiu nawrotom po dożylnym podaniu ketaminy w depresji opornej na leczenie

Wstęp MDD jest jedną z głównych przyczyn niepełnosprawności na świecie [5]. Znaczna część pacjentów nie osiąga odpowiedniej remisji pomimo wielu prób leków przeciwdepresyjnych i strategii augmentacyjnych. TRD definiuje się jako niewystarczającą odpowiedź na co najmniej dwa odpowiednie badania przeciwdepresyjne. Wielu z tych pacjentów kierowanych jest na leczenie somatyczne; np. terapia elektrowstrząsowa (ECT), powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) i stymulacja nerwu błędnego (VNS), z których wszystkie mogą powodować działania niepożądane i nie zawsze są skuteczne.

Ketamina była bezpiecznie stosowana od dziesięcioleci do indukcji i podtrzymywania znieczulenia, a ostatnio do leczenia przewlekłego bólu. Ketamina jest niekonkurencyjnym antagonistą o wysokim powinowactwie do receptora glutaminianu typu NMDA, z dodatkowym wpływem na receptory dopaminy i μ-opioidów. W ciągu ostatniej dekady opublikowano 4 metaanalizy podsumowujące ponad 22 kontrolowane badania, pokazujące szybkie i imponujące działanie ketaminy u pacjentów z TRD [6-8]. Badania te pokazują, że pojedyncza powolna dożylna dawka ketaminy pod znieczuleniem (0,5 mg/kg) w ciągu 40 minut radykalnie poprawia objawy depresyjne. We wszystkich badaniach klinicznie istotna odpowiedź przeciwdepresyjna utrzymywała się do 72 godzin u około połowy pacjentów; tylko mniejszość miała nawrót w ciągu pierwszych dwóch tygodni po infuzji ketaminy [9, 10]. aan het Rot et al. [11] wykazali, że powtarzane dożylne wlewy ketaminy wydłużają czas trwania poprawy.

D-cykloseryna (seromycyna) jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania, stosowanym od ponad trzydziestu lat w leczeniu gruźlicy, DCS działa jako częściowy agonista w miejscu glicynowym NMDA-R, przy czym efekt agonistyczny przeważa przy niskich dawkach, a efekt antagonistyczny przy wysokich dawka. Niskie dawki DCS, takie jak 50-500 mg/d, zostały wdrożone u pacjentów lękowych w celu poprawy pamięci i uczenia się. Donoszono o korzystnym działaniu przeciwdepresyjnym przy stosowaniu większych dawek (500-1000 mg/dobę) [3]. Schematy DCS u pacjentów z TRD sugerują, że wysokie dawki DCS mogą rzeczywiście być korzystne w leczeniu MDD. Jednak poprzednie badanie z zastosowaniem niższej dawki (250 mg/d) nie wykazało istotnej różnicy w porównaniu z placebo [3]. Przeciwdepresyjne działanie DCS wydaje się wynikać z jego zdolności do hamowania funkcji NMDA-R, podobnie jak ketamina. Jedno z ostatnich badań wykazało korzystny wpływ DCS po wlewie ketaminy u pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej [12]. Ze względu na potencjalną neurotoksyczność ketaminy przy długotrwałym podawaniu. Inny antagonista NMDA powinien następować po infuzji ketaminy [13]. Dlatego uważamy, że podawanie DCS po ketaminie znacznie zmniejszy nawrót u pacjentów z TRD w porównaniu z placebo.

Projekt badania

1. Pacjenci przejdą 6 wlewów ketaminy w ciągu 3 tygodni.

   Dożylna ketamina będzie podawana przez starszego anestezjologa i pod nadzorem starszego psychiatry, co zapewni bezpieczeństwo pacjentów. Wierzymy, że wlew ketaminy pod znieczuleniem będzie bezpieczniejszy i spowoduje mniej skutków ubocznych niż EW. Procedura zostanie szczegółowo wyjaśniona każdemu pacjentowi i uzyskana zostanie pisemna zgoda.

   Po ocenie psychiatrycznej i medycznej przeprowadzonej przez starszego psychiatrę i starszego anestezjologa, pacjentom zostanie podany wlew ketaminy jako uzupełnienie terapii przeciwdepresyjnej. Pacjentom zostanie podany powolny wlew ketaminy w dawce 0,5 mg/kg przez 40 minut. Pacjenci będą monitorowani przez doświadczony personel, w skład którego wchodzi starszy anestezjolog i pielęgniarka oraz psychiatra, który będzie dostępny w pobliżu. Wszyscy pacjenci będą stale monitorowani pod kątem częstości akcji serca i rytmu serca oraz nasycenia tlenem, a ciśnienie krwi będzie mierzone w odstępach 10-minutowych. Zmienność rytmu serca będzie mierzona i analizowana po leczeniu ketaminą. Pomiary będą wykonywane podczas wlewu ketaminy na początku badania, po 3 i 6 zabiegach. Objawy depresyjne będą mierzone za pomocą Skali Depresji Montgomery Asberg (MADRS). Ponadto 2 godziny po zabiegu zostaną przeprowadzone Globalna skala ciężkości klinicznej (CGI-S) i Globalna poprawa kliniczna (CGI-I). W wielu przypadkach pacjenci z depresją cierpią również na aleksytymię: niewłaściwą identyfikację emocji. Aleksytymia zostanie zmierzona na początku badania po 3 i 6 zabiegach. Wlew ketaminy zostanie zatrzymany w przypadku wzrostu ciśnienia krwi lub częstości akcji serca o 20% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowych i (lub) ostrego stanu dysocjacyjnego.

   Pacjenci będą wypisywani do domów co najmniej trzy godziny po zakończeniu wlewu. Ze względu na potencjalne działanie ketaminy każdy pacjent będzie musiał być eskortowany do i ze szpitala przez członka rodziny lub przyjaciela.

2. W przypadku pacjentów, którzy spełnią kryteria odpowiedzi (MADRS≥25%) po 6 infuzjach ketaminy, podawanie ketaminy (tygodnie 1-3: dni 1-21) zostanie przerwane, a pacjenci zaczną otrzymywać DCS lub placebo stopniowo zwiększane do 1000 mg/d przez ponad przez następne 8 tygodni [2] w następujący sposób:

   1. Tydzień 4: Dni 22-24 - 250 mg/d, jedna tabletka dziennie Ocena samopoczucia i ocena działań niepożądanych przed zwiększeniem dawki leku.
   2. Połowa tygodnia 4 do końca tygodnia 6: Dni 25-42 - 500mg/d, dwie tabletki dziennie
   3. Tydzień 7: Dzień 43-49 - 750mg/d, trzy tabletki dziennie
   4. Tygodnie 8-11: Dni 50-77 - 1000mg/d cztery tabletki dziennie
3. Pirydoksyna w dawce 200-300 mg/d zostanie przepisana wszystkim pacjentom na początku badania.
4. Pacjenci, u których nie nastąpiła poprawa po 6 kuracjach ketaminą, zostaną usunięci z badania.