D-cykloserin för återfallsförebyggande efter intravenöst ketamin vid behandlingsresistent depression

Bakgrund MDD är en av de främsta orsakerna till funktionshinder i världen [5]. En betydande del av patienterna uppnår inte adekvat remission trots flera antidepressiva prövningar och förstärkningsstrategier. TRD definieras som ett otillräckligt svar på minst två adekvata antidepressiva prövningar. Många av dessa patienter remitteras till somatisk behandling; t.ex. elektrokonvulsiv terapi (ECT), repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) och Vagal nervstimulering (VNS), som alla kan orsaka biverkningar och är inte alltid effektiva.

Ketamin har använts säkert i årtionden för induktion och underhåll av anestesi och på senare tid för kronisk smärta. Ketamin är en icke-kompetitiv antagonist med hög affinitet av glutamatreceptorn av NMDA-typ, med ytterligare effekter på dopamin- och μ-opioidreceptorer. Under det senaste decenniet har 4 metaanalyser som sammanfattar över 22 kontrollerade studier publicerats, som visar den snabba och imponerande effekten av ketamin hos TRD-patienter [6-8]. Dessa försök visar att en enda långsam intravenös dos av ketamin subanestesimedel (0,5 mg/kg) under 40 minuter dramatiskt förbättrar depressiva symtom. I alla studier bibehölls ett kliniskt signifikant antidepressivt svar i upp till 72 timmar hos ungefär hälften av patienterna; endast en minoritet hade återfall inom de första två veckorna efter ketamininfusion [9, 10]. aan het Rot et al. [11] visade att upprepade IV ketamininfusioner förlänger varaktigheten av förbättringen.

D-cykloserin (seromycin) är ett bredspektrumantibiotikum, som har använts i över trettio år vid behandling av tuberkulos. DCS fungerar som en partiell agonist vid NMDA-R glycinstället, med agonisteffekter dominerande vid låg dos och antagonisteffekter vid hög dos. Låga DCS-doser, såsom 50-500 mg/d, har implementerats hos ångestpatienter för att förbättra minne och inlärning. Gynnsamma antidepressiva effekter har rapporterats när högre doser (500-1000 mg/dag) använts [3]. DCS-kurer hos TRD-patienter tyder på att högdos DCS verkligen kan vara fördelaktigt vid behandling av MDD. En tidigare studie med en lägre dos (250 mg/d) visade dock ingen signifikant skillnad jämfört med placebo [3]. De antidepressiva effekterna av DCS verkar härröra från dess förmåga att hämma NMDA-R-funktionen, på samma sätt som ketamin. En nyligen genomförd studie visade en gynnsam effekt av DCS efter ketamininfusion hos patienter med bipolär depression [12]. På grund av den potentiella neurotoxiciteten av ketamin vid långvarig administrering. Andra NMDA-antagonister bör följa ketamininfusion [13]. Därför resonerar vi att DCS post-ketamin administrering avsevärt kommer att minska återfall hos TRD-patienter jämfört med placebo.

Studera design

1. Patienterna kommer att genomgå 6 ketamininfusioner inom en 3-veckorsperiod.

   Intravenöst ketamin kommer att administreras av en senior anestesiolog och under överinseende av en senior psykiater för att säkerställa patientsäkerheten. Vi tror att subanestetisk ketamininfusion kommer att vara säkrare och orsaka färre biverkningar än ECT. Proceduren kommer att förklaras i detalj för varje patient och skriftligt medgivande kommer att erhållas.

   Efter en psykiatrisk och medicinsk utvärdering av en senior psykiater och en senior anestesiolog, kommer patienterna att ges ketamininfusion som tillägg till sin antidepressiva behandling. En långsam ketamininfusion på 0,5 mg/kg under 40 minuter kommer att ges till patienterna. Patienterna kommer att övervakas av den erfarna personalen som inkluderar en senior anestesiolog och en sjuksköterska samt en psykiater som kommer att finnas i närheten. Alla patienter kommer att övervakas kontinuerligt för hjärtfrekvens och rytm och syremättnad, och blodtrycket kommer att mätas med 10 minuters intervall. Hjärtfrekvensvariation kommer att mätas och analyseras efter ketaminbehandling. Mätningar kommer att utföras under ketamininfusionen vid baslinjen, efter 3 och 6 behandlingar. Depressiva symtom kommer att mätas med Montgomery Asberg Depression Scale (MADRS). Dessutom kommer Clinical Global Severity Scale (CGI-S) och Clinical Global Improvement (CGI-I) att utföras 2 timmar efter behandlingen. I många fall lider patienter med depression också av alexithymi: olämplig identifiering av känslor. Alexitymi kommer att mätas vid baslinjen efter 3 och 6 behandlingar. Ketamininfusion kommer att avbrytas i fall av 20 % eller mer ökning av blodtrycket eller hjärtfrekvensen över baslinjevärdena och/eller ett akut dissociativt tillstånd.

   Patienterna kommer att skrivas ut till sina hem minst tre timmar efter avslutad infusion. På grund av den potentiella effekten av ketamin kommer varje patient att behöva eskorteras till och från sjukhuset av en familjemedlem eller en vän.

2. För patienter som kommer att uppfylla svarskriterier (MADRS≥25%) efter 6 ketamininfusioner, kommer ketaminadministrationen (vecka 1-3: dag 1-21) att stoppas och patienterna kommer att börja få DCS eller placebotitreras långsamt upp till 1000 mg/d över de kommande 8 veckorna [2] på följande sätt:

   1. Vecka 4: Dag 22-24 - 250mg/d, ett piller per dag Välbefinnandebedömning och utvärdering av biverkningar innan läkemedelshöjning.
   2. Mitt i vecka 4 till slutet av vecka 6: Dag 25-42 - 500 mg/d, två piller per dag
   3. Vecka 7: Dag 43-49 - 750mg/d, tre piller per dag
   4. Vecka 8-11: Dagar 50-77 - 1000mg/d fyra piller per dag
3. Pyridoxin 200-300 mg/d kommer att ordineras till alla patienter i början av studien.
4. Patienter som inte förbättrades efter 6 ketaminbehandlingar kommer att tas bort från studien.