D-Cycloserin zur Rückfallprävention nach intravenöser Ketamingabe bei behandlungsresistenter Depression

Hintergrund MDD ist weltweit eine der Hauptursachen für Behinderungen [5]. Ein erheblicher Teil der Patienten erreicht trotz mehrerer Antidepressiva-Studien und Augmentationsstrategien keine adäquate Remission. TRD ist definiert als unzureichendes Ansprechen auf mindestens zwei adäquate Studien mit Antidepressiva. Viele dieser Patienten werden an eine somatische Behandlung überwiesen; z.B. Elektrokrampftherapie (ECT), repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) und Vagusnervstimulation (VNS), die alle Nebenwirkungen verursachen können und nicht immer wirksam sind.

Ketamin wird seit Jahrzehnten sicher zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Anästhesie und seit kurzem auch bei chronischen Schmerzen eingesetzt. Ketamin ist ein nicht kompetitiver, hochaffiner Antagonist des Glutamatrezeptors vom NMDA-Typ mit zusätzlichen Wirkungen auf Dopamin- und μ-Opioidrezeptoren. In den letzten zehn Jahren wurden 4 Metaanalysen veröffentlicht, die über 22 kontrollierte Studien zusammenfassen und die schnelle und beeindruckende Wirkung von Ketamin bei TRD-Patienten zeigen [6-8]. Diese Studien zeigen, dass eine subanästhetische Einzeldosis von Ketamin langsam intravenös (0,5 mg/kg) über 40 Minuten die depressiven Symptome dramatisch verbessert. In allen Studien wurde bei etwa der Hälfte der Patienten eine klinisch signifikante antidepressive Wirkung für bis zu 72 Stunden aufrechterhalten; nur eine Minderheit hatte innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Ketamininfusion einen Rückfall erlitten [9, 10]. aan het Rot et al. [11] zeigten, dass wiederholte intravenöse Ketamininfusionen die Dauer der Besserung verlängern.

D-Cycloserin (Seromycin) ist ein Breitbandantibiotikum, das seit über dreißig Jahren bei der Behandlung von Tuberkulose verwendet wird. DCS fungiert als partieller Agonist an der NMDA-R-Glycinstelle, wobei bei niedriger Dosis agonistische Wirkungen und bei hohen antagonistischen Wirkungen überwiegen Dosis. Niedrige DCS-Dosierungen wie 50–500 mg/Tag wurden bei Angstpatienten zur Verbesserung des Gedächtnisses und des Lernens eingesetzt. Positive antidepressive Wirkungen wurden berichtet, wenn höhere Dosierungen (500-1000 mg/Tag) verwendet wurden [3]. DCS-Schemata bei TRD-Patienten deuten darauf hin, dass hochdosierte DCS tatsächlich bei der Behandlung von MDD von Vorteil sein können. Eine frühere Studie mit einer niedrigeren Dosierung (250 mg/Tag) zeigte jedoch keinen signifikanten Unterschied zu Placebo [3]. Die antidepressive Wirkung von DCS scheint von seiner Fähigkeit abzustammen, die NMDA-R-Funktion ähnlich wie Ketamin zu hemmen. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte eine vorteilhafte Wirkung von DCS nach einer Ketamininfusion bei Patienten mit bipolarer Depression [12]. Aufgrund der potenziellen Neurotoxizität von Ketamin bei längerer Verabreichung. Andere NMDA-Antagonisten sollten der Ketamin-Infusion folgen [13]. Daher gehen wir davon aus, dass die DCS-Post-Ketamin-Verabreichung den Rückfall bei TRD-Patienten im Vergleich zu Placebo erheblich reduzieren wird.

Studiendesign

1. Die Patienten werden innerhalb von 3 Wochen 6 Ketamin-Infusionen unterzogen.

   Intravenöses Ketamin wird von einem leitenden Anästhesisten und unter der Aufsicht eines leitenden Psychiaters verabreicht, wodurch die Patientensicherheit gewährleistet wird. Wir glauben, dass die subanästhetische Ketamininfusion sicherer ist und weniger Nebenwirkungen verursacht als ECT. Das Vorgehen wird jedem Patienten ausführlich erklärt und eine schriftliche Einwilligung eingeholt.

   Nach einer psychiatrischen und medizinischen Untersuchung durch einen leitenden Psychiater und einen leitenden Anästhesisten erhalten die Patienten zusätzlich zu ihrer antidepressiven Therapie eine Ketamin-Infusion. Den Patienten wird eine langsame Ketamin-Infusion von 0,5 mg/kg über 40 Minuten verabreicht. Die Patienten werden von erfahrenem Personal überwacht, zu dem ein leitender Anästhesist und eine Krankenschwester sowie ein Psychiater gehören, die in der Nähe verfügbar sein werden. Alle Patienten werden kontinuierlich auf Herzfrequenz und -rhythmus und Sauerstoffsättigung überwacht, und der Blutdruck wird in 10-Minuten-Intervallen gemessen. Die Herzfrequenzvariabilität wird nach der Ketaminbehandlung gemessen und analysiert. Die Messungen werden während der Ketamininfusion zu Studienbeginn nach 3 und 6 Behandlungen durchgeführt. Depressive Symptome werden anhand der Montgomery-Asberg-Depressionsskala (MADRS) gemessen. Zusätzlich werden 2 Stunden nach der Behandlung die Clinical Global Severity Scale (CGI-S) und die Clinical Global Improvement (CGI-I) durchgeführt. In vielen Fällen leiden Patienten mit Depression auch an Alexithymie: unangemessene Identifizierung von Emotionen. Alexithymie wird zu Studienbeginn nach 3 und 6 Behandlungen gemessen. Die Ketamin-Infusion wird bei einem Anstieg des Blutdrucks oder der Herzfrequenz um 20 % oder mehr über die Ausgangswerte und/oder einem akuten dissoziativen Zustand gestoppt.

   Die Patienten werden mindestens drei Stunden nach Ende der Infusion nach Hause entlassen. Aufgrund der potenziellen Wirkung von Ketamin muss jeder Patient von einem Familienmitglied oder Freund zum und vom Krankenhaus begleitet werden.

2. Bei Patienten, die nach 6 Ketamin-Infusionen die Ansprechkriterien (MADRS ≥ 25 %) erfüllen, wird die Ketamin-Verabreichung (Wochen 1-3: Tage 1-21) gestoppt und die Patienten erhalten DCS oder Placebo, das langsam auf 1000 mg/Tag erhöht wird die nächsten 8 Wochen [2] wie folgt:

   1. Woche 4: Tage 22–24 – 250 mg/Tag, eine Tablette pro Tag Bewertung des Wohlbefindens und Bewertung der Nebenwirkungen vor der Arzneimittelerhöhung.
   2. Mitte Woche 4 bis Ende Woche 6: Tage 25-42 – 500 mg/Tag, zwei Tabletten pro Tag
   3. Woche 7: Tag 43-49 – 750 mg/Tag, drei Pillen pro Tag
   4. Wochen 8–11: Tage 50–77 – 1000 mg/Tag, vier Tabletten pro Tag
3. Pyridoxin 200–300 mg/d wird allen Patienten zu Beginn der Studie verschrieben.
4. Patienten, die sich nach 6 Ketaminbehandlungen nicht besserten, werden aus der Studie ausgeschlossen.