顺铂 + AZD-1775 治疗乳腺癌

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学或细胞学证实的浸润性乳腺癌，并伴有 IV 期疾病。 没有转移性疾病的病理学或细胞学证实的患者应该从体格检查或放射学评估中获得明确的转移证据。

• 原发性浸润性肿瘤和/或转移必须是三阴性的，定义为：

  • 激素受体不良，ER 和 PR 阴性，或存在染色
  • HER2 阴性：IHC 或 FISH 为 0 或 1+
• 根据 RECIST 1.1 版，参与者必须至少有一个不在先前辐射场内的病变，该辐射场可通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描测量。 根据定义，骨病变不被认为是可测量的。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。
• 既往化疗：患者可能已经接受过 0-1 次针对转移性乳腺癌的既往化疗方案，并且在参加研究之前必须停止化疗至少 21 天。 既往化疗方案为 0 的患者数量将限制为最多 n = 20。
• 先前的生物治疗：患者必须在参与前至少 21 天停止所有生物治疗。
• 既往放射治疗：患者可能在转移性或早期阶段接受过既往放射治疗。 放射治疗必须在参与研究前至少 14 天完成，并且患者应该已经从放射的不良反应中恢复到 ≤ 1 级。
• 年龄≥18
• ECOG体能状态≤1

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3
  • 血小板≥100,000/mm3
  • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
  • 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL
  • 血清肌酐≤1.5 mg/dL 或测得的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 45 mL/min（按 Cockcroft-Gault 方法计算）或 24 小时测得的尿肌酐清除率 (CrCl) ≥45 mL/min
  • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤正常上限的2.5倍。 对于有肝转移记录的患者，AST/ALT ≤ 正常上限的 5.0 倍。
• 接受双膦酸盐治疗的患者可在研究治疗期间继续接受双膦酸盐治疗。
• 初始乳腺癌诊断和/或转移性复发组织块的可用性。 如果没有组织块，可以提供 10-20 张未染色的载玻片作为替代。 如果提供未染色的载玻片，则在 DFCI 研究协调员特别要求之前不应发送。 如果无法获得存档的肿瘤组织，则可以进行新的活检。

• 在试验的第一阶段，至少 10 名患有活检可及疾病的患者必须愿意接受配对研究活检。 这些活检将在 C1D1 顺铂给药后 5-48 小时进行（即 C1D2 或 C1D3) 和最后一剂 AZD1775 对 C2D3 后 5-8 小时（+/- 24 小时）。 应准确记录与接受研究治疗相关的活检的确切时间。

  • 根据标准机构指南，活检可以通过局部麻醉或静脉清醒镇静来完成。
  • 除非根据患者的治疗医师的判断，出于临床原因同时获得活组织检查，否则本协议不允许需要全身麻醉的研究活组织检查。
  • 尝试接受治疗中研究性活组织检查且获得的组织不充分的患者仍有资格继续方案治疗。 他们将不需要进行重复的活检尝试。
  • 如果延迟给药将活组织检查置于允许的窗口之外，则活组织检查应重新安排在窗口内。 如果不可行，活检应尽可能靠近窗口内进行。
  • 不允许进行细针穿刺 (FNA)
• 有生育能力的女性受试者在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验。

• AZD1775 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 有生育能力的女性和男性必须同意使用强化避孕方法。 所有女性都被认为具有生育潜力，除非她们在筛选时满足以下标准之一：

  • 绝经后定义为年龄≥50 岁且闭经至少 12 个月或女性年龄
  • 如果女性有通过子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或双侧输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的记录，则认为她们已绝经。
• 从筛选时起，在整个研究参与期间，以及最后一剂 AZD1775 后的四个月内，应使用适当的避孕措施。 可接受的避孕方法包括禁欲、输卵管结扎、宫内节育器和伴侣切除输精管。 所有避孕方法（完全禁欲除外）都应与男性性伴侣在性交时使用避孕套结合使用。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，应立即通知参与者的治疗医生。 此外，男性患者从开始给药到停用 AZD1775 后 6 个月内应避免捐献精子。 如果男性患者希望生育孩子，应建议他们在研究治疗开始前安排冷冻精子样本。
• 参与者必须能够吞服药片。
• 参与者可能没有经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管或正在接受全胃肠外营养 (TPN)。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在研究药物首次给药后 21 天内接受任何其他研究药物的参与者。
• 主要外科手术
• 先前接受过 Wee1 激酶活性抑制剂的参与者
• 先前接受过铂类化疗的参与者
• 未经治疗、有症状或需要治疗以控制症状的已知脑转移。 具有中枢神经系统 (CNS) 转移治疗史的患者符合条件。 经治疗的脑转移瘤定义为治疗后 ≥ 1 个月没有进展证据，或治疗后 ≥ 2 周没有出血证据，并且通过临床检查和脑成像（磁共振成像或 CT 扫描）确定不需要持续使用皮质类固醇在放映期间。 任何用于脑转移的皮质类固醇使用必须在第一种研究药物之前停止 ≥ 2 周而没有随后出现症状。 脑转移瘤的治疗可能包括全脑放疗、放射外科手术或主治医师认为合适的组合。 在研究治疗的第 1 天前 1 个月内通过神经外科切除术或脑活检进行治疗的 CNS 转移患者将被排除在外。
• 既往治疗导致 >1 级神经病变或 >1 级毒性（脱发或厌食症除外）的患者
• 归因于与 AZD1775 或顺铂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。

• 接受下列任何药物、物质或食物（即葡萄柚汁）的参与者不符合资格（请参阅第 5.4 节以了解限制联合用药列表）：

  • 处方药或非处方药或其他已知对 CYP3A4 底物敏感或治疗指数窄的 CYP3A4 底物的产品，或中度至强 CYP3A4 抑制剂/诱导剂，不能在给药第 1 天前 2 周停药并在整个给药过程中停药研究直到最后一次研究药物给药后 2 周。 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 的敏感底物，或治疗范围窄的这些酶的底物
  • P-gp 抑制剂或底物
• 患有不受控制的并发疾病的参与者，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、充血性心力衰竭 - 纽约心脏协会 III 级或 IV 级（附录 B）、活动性缺血心脏病、前六个月内的心肌梗塞、未控制的糖尿病、前 6 个月内诊断出的胃或十二指肠溃疡、慢性肝病或肾病或严重营养不良。 此外，如果患者患有精神疾病或社会状况可能会限制他们遵守研究要求的能力，则他们不符合资格。
• 患有难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或先前进行过显着肠切除术而无法充分吸收 AZD1775 的参与者。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 AZD1775 是一种 Wee1 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。
• 哺乳期或哺乳期妇女被排除在外，因为哺乳期婴儿继发于接受 AZD1775 治疗的不良事件存在未知但潜在的风险，在接受 AZD1775 治疗之前应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 已知的 HIV 阳性参与者不符合条件，因为这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
• 参与者的平均静息校正 QT 间期（特别是使用 Fridericia 公式 [QTcF] 计算的 QTc）男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒，来自研究开始时间隔 2-5 分钟内执行的 3 次心电图 (ECG)，或先天性长 QT 综合征。