Цисплатин + AZD-1775 при раке молочной железы

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы с IV стадией заболевания. Пациенты без патологического или цитологического подтверждения метастатического заболевания должны иметь недвусмысленные доказательства метастазирования при физикальном обследовании или рентгенологическом исследовании.

• Либо первичная инвазивная опухоль, либо метастазы должны быть трижды отрицательными, что определяется как:

  • бедные гормональными рецепторами, ER- и PR-отрицательные, или окрашивание присутствует в
  • HER2-отрицательный: 0 или 1+ по IHC или FISH
• У участников должно быть по крайней мере одно поражение, которое не находится в пределах ранее облученного поля, которое можно измерить с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с RECIST версии 1.1. Поражения костей не считаются измеримыми по определению. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Предшествующая химиотерапия: пациенты могли получить 0-1 предшествующую схему химиотерапии по поводу метастатического рака молочной железы и должны были отказаться от химиотерапии в течение как минимум 21 дня до включения в исследование. Максимальное количество пациентов с нулевым курсом химиотерапии будет ограничено до n = 20.
• Предшествующая биологическая терапия: пациенты должны были прекратить всю биологическую терапию по крайней мере за 21 день до участия.
• Предшествующая лучевая терапия: пациенты могли пройти предыдущую лучевую терапию либо при метастазировании, либо на ранней стадии. Лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 14 дней до участия в исследовании, и пациенты должны оправиться от побочных эффектов облучения до степени ≤1.
• Возраст ≥18 лет
• Статус производительности ECOG ≤1

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
  • Тромбоциты ≥100 000/мм3
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл ИЛИ измеренный клиренс креатинина (КК) ≥45 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта ИЛИ 24-часовой измеренный клиренс креатинина мочи ≥45 мл/мин
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы. У пациентов с подтвержденными метастазами в печень АСТ/АЛТ ≤ 5,0 раз превышает верхнюю границу нормы.
• Пациенты, принимающие бисфосфонаты, могут продолжать получать терапию бисфосфонатами во время исследуемого лечения.
• Наличие тканевого блока при первоначальном диагнозе рака молочной железы и/или метастатическом рецидиве. Если блок ткани недоступен, в качестве альтернативы можно предоставить 10–20 неокрашенных предметных стекол. Если будут предоставлены неокрашенные предметные стекла, их не следует отправлять до специального запроса координатора исследования DFCI. Если архивная опухолевая ткань недоступна, может быть выполнена свежая биопсия.

• На первом этапе исследования не менее 10 пациентов с заболеванием, доступным для биопсии, должны быть готовы пройти парные исследовательские биопсии. Эти биопсии будут проводиться через 5-48 часов после введения дозы цисплатина C1D1 (т. C1D2 или C1D3) и через 5-8 часов (+/- 24 часа) после последней дозы AZD1775 на C2D3. Точное время биопсии относительно получения исследуемого лечения должно быть точно зафиксировано.

  • Биопсия может быть выполнена под местной анестезией или внутривенной седацией в сознании в соответствии со стандартными институциональными рекомендациями.
  • Исследовательские биопсии, требующие общей анестезии, не допускаются в этом протоколе, за исключением случаев, когда биопсия проводится одновременно по клиническим причинам, по мнению лечащего врача пациента.
  • Пациенты, у которых во время лечения была предпринята попытка исследовательской биопсии и у которых получена неадекватная ткань, по-прежнему имеют право на продолжение терапии по протоколу. Им не потребуется проходить повторную попытку биопсии.
  • Если дозировка задерживается, и биопсия выходит за пределы допустимого окна, биопсию следует перенести, чтобы она находилась в пределах окна. Если это невозможно, биопсию следует проводить как можно ближе к окну.
  • Тонкоигольная аспирация (ТАП) не допускается.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге.

• Влияние AZD1775 на развивающийся плод человека неизвестно. Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование усиленных методов контрацепции. Все женщины считаются способными к деторождению, если они не соответствуют одному из следующих критериев при скрининге:

  • Постменопауза определяется как возраст ≥50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев ИЛИ Возраст женщин
  • Если у женщины есть документы о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии, двусторонней сальпингэктомии или двусторонней перевязки маточных труб, они считаются постменопаузальными.
• Соответствующие средства контрацепции следует использовать с момента скрининга, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение четырех месяцев после приема последней дозы AZD1775. Приемлемые методы контрацепции включают воздержание, перевязку маточных труб, внутриматочную спираль и вазэктомию партнера. Все методы контрацепции (за исключением полного воздержания) должны применяться в сочетании с использованием половым партнером-мужчиной презерватива при половом акте. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, лечащий врач участников должен быть немедленно проинформирован. Кроме того, пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы с начала приема до 6 месяцев после прекращения приема AZD1775. Если пациенты мужского пола желают стать отцами, им следует порекомендовать организовать замораживание образцов спермы до начала исследуемого лечения.
• Участник должен уметь глотать таблетки.
• У участника может не быть чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) или он не должен получать полное парентеральное питание (ППП).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, получающие любые другие исследуемые препараты в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата.
• Основные хирургические процедуры
• Участники, ранее получавшие ингибитор активности киназы Wee1.
• Участники, ранее получавшие платиновую химиотерапию
• Известные метастазы в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе имеют право на участие. Пролеченные метастазы в головной мозг определяются как метастазы без признаков прогрессирования в течение ≥ 1 месяца после лечения или кровоизлияния в течение ≥ 2 недель после лечения и отсутствие постоянной потребности в кортикостероидах, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография или КТ). в период скрининга. Любое использование кортикостероидов при метастазах в головной мозг должно быть прекращено без последующего появления симптомов за ≥2 недель до первого исследуемого препарата. Лечение метастазов в головной мозг может включать лучевую терапию всего головного мозга, радиохирургию или их комбинацию по усмотрению лечащего врача. Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные с помощью нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга, выполненной в течение 1 месяца до 1-го дня исследуемого лечения, будут исключены.
• Пациенты с невропатией >1 степени или токсичностью >1 степени (за исключением алопеции или анорексии) в результате предшествующей терапии.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными AZD1775 или цисплатину по химическому или биологическому составу.

• Участники, получающие какие-либо лекарства, вещества или продукты питания (например, грейпфрутовый сок), перечисленные ниже, не соответствуют требованиям (см. раздел 5.4 для списка ограниченных сопутствующих лекарств):

  • отпускаемые по рецепту или без рецепта лекарства или другие продукты, о которых известно, что они являются чувствительными субстратами CYP3A4 или субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, или являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, прием которых нельзя прекращать за 2 недели до 1-го дня приема и отменять в течение всего периода исследование до 2 недель после последней дозы исследуемого препарата. чувствительные субстраты CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или субстраты этих ферментов с узким терапевтическим диапазоном
  • ингибиторы или субстраты P-gp
• Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, застойную сердечную недостаточность - класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (приложение B), активную ишемическую болезни сердца, инфаркт миокарда в течение предыдущих шести месяцев, неконтролируемый сахарный диабет, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, диагностированная в течение предыдущих 6 месяцев, хронические заболевания печени или почек или тяжелая недостаточность питания. Кроме того, пациенты не имеют права на участие, если у них есть психическое заболевание или социальная ситуация, которая может ограничить их способность выполнять требования исследования.
• Участники с рефрактерной тошнотой и рвотой, хроническими желудочно-кишечными заболеваниями или предшествующей значительной резекцией кишечника, препятствующей адекватному всасыванию AZD1775.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AZD1775 является ингибитором Wee1 с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом.
• Кормящие или кормящие женщины исключены, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD1775, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения AZD1775. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Известные ВИЧ-положительные участники не подходят, потому что эти участники подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.
• Участник со средним значением скорректированного интервала QT в состоянии покоя (в частности, QTc, рассчитанный по формуле Фридериции [QTcF]) > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин, по 3 электрокардиограммам (ЭКГ), выполненным с интервалом 2–5 минут при включении в исследование, или врожденным синдром удлиненного интервала QT.