CISPLATYNA + AZD-1775 W Raku Piersi

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi w IV stadium choroby. Pacjenci bez patologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni mieć jednoznaczne dowody przerzutów w badaniu przedmiotowym lub ocenie radiologicznej.

• Pierwotny inwazyjny guz i/lub przerzuty muszą być potrójnie ujemne, zdefiniowane jako:

  • słabe receptory hormonalne, ER- i PR-ujemne lub barwienie obecne w
  • HER2-ujemny: 0 lub 1+ według IHC lub FISH
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej jedną zmianę chorobową, która nie znajduje się w uprzednio napromieniowanym polu, które można zmierzyć za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z RECIST w wersji 1.1. Zmiany kostne z definicji nie są uważane za mierzalne. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Wcześniejsza chemioterapia: Pacjenci mogli otrzymać wcześniej 0-1 schemat chemioterapii z powodu raka piersi z przerzutami i musieli nie przyjmować chemioterapii przez co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania. Liczba pacjentów z 0 wcześniejszymi schematami chemioterapii będzie ograniczona do maksimum n = 20.
• Wcześniejsza terapia biologiczna: Pacjenci muszą przerwać wszelkie terapie biologiczne co najmniej 21 dni przed uczestnictwem.
• Wcześniejsza radioterapia: Pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię z powodu przerzutów lub wczesnego stadium. Radioterapię należy zakończyć co najmniej 14 dni przed wzięciem udziału w badaniu, a pacjenci powinni wyleczyć się z działań niepożądanych promieniowania do stopnia ≤1.
• Wiek ≥18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤1

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3
  • Płytki krwi ≥100 000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl LUB klirens kreatyniny (CrCl) ≥45 ml/min obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta LUB klirens kreatyniny zmierzony w ciągu 24 godzin w moczu ≥45 ml/min
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy. U pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby AST/ALT ≤ 5,0-krotność górnej granicy normy.
• Pacjenci przyjmujący bisfosfoniany mogą kontynuować leczenie bisfosfonianami podczas leczenia w ramach badania.
• Dostępność bloku tkankowego od wstępnego rozpoznania raka piersi i/lub nawrotu przerzutów. Jeśli blok tkankowy nie jest dostępny, jako alternatywę można dostarczyć 10-20 niebarwionych preparatów. Jeśli zostaną dostarczone niewybarwione preparaty, nie należy ich wysyłać, dopóki koordynator badania DFCI nie poprosi o to wyraźnie. Jeśli archiwalna tkanka guza nie jest dostępna, można wykonać świeżą biopsję.

• W pierwszym etapie badania co najmniej 10 pacjentów z chorobą dostępną w biopsji musi wyrazić chęć poddania się sparowanym biopsjom badawczym. Te biopsje zostaną wykonane 5-48 godzin po podaniu dawki cisplatyny C1D1 (tj. C1D2 lub C1D3) i 5-8 godzin (+/- 24 godziny) po ostatniej dawce AZD1775 na C2D3. Dokładny czas biopsji w stosunku do otrzymania badanego leku powinien być dokładnie odnotowany.

  • Biopsje można wykonać w znieczuleniu miejscowym lub w sedacji dożylnej, zgodnie ze standardowymi wytycznymi instytucji.
  • Biopsje badawcze wymagające znieczulenia ogólnego nie są dozwolone w tym protokole, chyba że biopsja jest wykonywana jednocześnie z powodów klinicznych, w ocenie lekarza prowadzącego pacjenta.
  • Pacjenci, u których w trakcie leczenia próbowano wykonać biopsję badawczą i u których uzyskano nieodpowiednią tkankę, nadal kwalifikują się do kontynuacji terapii zgodnej z protokołem. Nie będą musieli przechodzić ponownej próby biopsji.
  • Jeśli dawkowanie opóźnia się, umieszczając biopsję poza dopuszczalnym oknem, biopsję należy przełożyć tak, aby mieściła się w tym oknie. Jeśli nie jest to wykonalne, biopsję należy wykonać jak najbliżej okienka.
  • Aspiraty cienkoigłowe (FNA) są niedozwolone
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego.

• Wpływ AZD1775 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wzmocnionych metod antykoncepcji. Wszystkie kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że podczas badania przesiewowego spełniają jedno z poniższych kryteriów:

  • Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek ≥50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy LUB Wiek kobiety
  • Jeśli kobieta ma udokumentowaną nieodwracalną sterylizację chirurgiczną przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodów lub obustronne podwiązanie jajowodów, uważa się je za kobiety po menopauzie.
• Należy stosować odpowiednią antykoncepcję od momentu badania przesiewowego, przez cały czas udziału w badaniu oraz przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki AZD1775. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują abstynencję, podwiązanie jajowodów, wkładki wewnątrzmaciczne i wazektomię partnera. Wszystkie metody antykoncepcji (z wyjątkiem całkowitej abstynencji) powinny być stosowane w połączeniu z użyciem prezerwatywy przez partnera seksualnego podczas stosunku płciowego. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, należy natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego uczestnika. Ponadto pacjenci płci męskiej powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od rozpoczęcia dawkowania do 6 miesięcy po odstawieniu AZD1775. Pacjentom płci męskiej, którzy chcą spłodzić dzieci, należy zalecić zamrożenie próbek nasienia przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Uczestnik musi być w stanie połykać tabletki.
• Uczestnik nie może mieć rurki do przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG) ani otrzymywać całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki w ciągu 21 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Główne zabiegi chirurgiczne
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej inhibitor aktywności kinazy Wee1
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię platyną
• Znane przerzuty do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają leczenia w celu opanowania objawów. Kwalifikują się pacjenci z leczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie. Leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako te, które nie wykazują oznak progresji przez ≥ 1 miesiąc po leczeniu lub krwotoku przez ≥ 2 tygodnie po leczeniu i nie wymagają ciągłej kortykosteroidów, co stwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu (rezonans magnetyczny lub tomografia komputerowa). w okresie przesiewowym. Jakiekolwiek stosowanie kortykosteroidów w przypadku przerzutów do mózgu musiało zostać przerwane bez późniejszego pojawienia się objawów przez ≥2 tygodnie przed pierwszym badanym lekiem. Leczenie przerzutów do mózgu może obejmować radioterapię całego mózgu, radiochirurgię lub połączenie, które lekarz prowadzący uzna za właściwe. Pacjenci z przerzutami do OUN leczeni resekcją neurochirurgiczną lub biopsją mózgu wykonaną w ciągu 1 miesiąca przed 1. dniem leczenia będą wykluczeni.
• Pacjenci z neuropatią stopnia >1 lub toksycznością stopnia >1 (z wyjątkiem łysienia lub jadłowstrętu) po wcześniejszej terapii
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AZD1775 lub cisplatyny.

• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki, substancje lub żywność (tj. sok grejpfrutowy) wymienione poniżej nie kwalifikują się (zobacz sekcję 5.4, aby zapoznać się z listą objętych ograniczeniami współleków):

  • leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwymi substratami CYP3A4 lub substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym lub są umiarkowanymi do silnych inhibitorami/induktorami CYP3A4, których nie można odstawić 2 tygodnie przed 1. badania do 2 tygodni po ostatniej dawce badanego leku. wrażliwe substraty CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub substraty tych enzymów o wąskim zakresie terapeutycznym
  • inhibitory lub substraty P-gp
• Uczestnicy z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niestabilną dusznicą bolesną, niekontrolowaną arytmią serca, zastoinową niewydolnością serca – klasa III lub IV według New York Heart Association (dodatek B), czynną chorobą niedokrwienną serca choroba serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niewyrównana cukrzyca, owrzodzenie żołądka lub dwunastnicy rozpoznane w ciągu ostatnich 6 miesięcy, przewlekła choroba wątroby lub nerek lub ciężkie niedożywienie. Ponadto pacjenci nie kwalifikują się, jeśli cierpią na chorobę psychiczną lub sytuację społeczną, która mogłaby ograniczyć ich zdolność do spełnienia wymagań badania.
• Uczestnicy z opornymi na leczenie nudnościami i wymiotami, przewlekłymi chorobami żołądkowo-jelitowymi lub wcześniejszą znaczną resekcją jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie AZD1775.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ AZD1775 jest środkiem hamującym Wee1 o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym.
• Kobiety w okresie laktacji lub karmiące piersią są wykluczone, ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki AZD1775, karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia AZD1775. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Znani uczestnicy HIV-pozytywni nie kwalifikują się, ponieważ ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia terapią hamującą szpik kostny.
• Uczestnik ze średnim skorygowanym spoczynkowym odstępem QT (konkretnie QTc obliczonym za pomocą wzoru Fridericia [QTcF]) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet, na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) wykonanych w odstępie 2-5 minut na początku badania lub wrodzony zespół długiego QT.