乳がんにおけるシスプラチン + AZD-1775

包含基準:

• -参加者は、組織学的または細胞学的に確認された浸潤性乳がんで、ステージIVの疾患を持っている必要があります。 転移性疾患が病理学的または細胞学的に確認されていない患者は、身体診察または放射線学的評価から転移の明確な証拠を持っている必要があります。

• 原発性浸潤性腫瘍および/または転移のいずれかが、次のように定義されるトリプル ネガティブである必要があります。

  • ホルモン受容体が乏しい、ERおよびPR陰性、または染色が存在する
  • HER2陰性：IHCまたはFISHで0または1+
• 参加者は、RECIST バージョン 1.1 に従って、コンピュータ断層撮影 (CT) または磁気共鳴画像 (MRI) スキャンで測定可能な、以前に放射されたフィールド内にない病変を少なくとも 1 つ持っている必要があります。 定義上、骨病変は測定可能とは見なされません。 測定可能な疾患の評価については、セクション 11 を参照してください。
• 以前の化学療法：患者は、転移性乳癌に対して0〜1回の以前の化学療法レジメンを受けている可能性があり、研究に登録する前に少なくとも21日間化学療法による治療を受けていない必要があります。 以前の化学療法レジメンが 0 の患者の数は、最大 n = 20 に制限されます。
• 以前の生物学的療法：患者は、参加の少なくとも21日前にすべての生物学的療法を中止している必要があります。
• 以前の放射線療法: 患者は、転移性または初期段階の設定で以前に放射線療法を受けている可能性があります。 -放射線療法は、研究参加の少なくとも14日前に完了する必要があり、患者は放射線の悪影響からグレード1以下まで回復している必要があります。
• 18歳以上
• ECOGパフォーマンスステータス≤1

• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 絶対好中球数≧1500/mm3
  • 血小板≧100,000/mm3
  • ヘモグロビン≧9g/dL
  • 総ビリルビン≦1.5mg/dL
  • 血清クレアチニン≤1.5 mg/dL または、Cockcroft-Gault 法で計算した測定クレアチニン クリアランス (CrCl) ≥45 mL/min または 24 時間測定尿 CrCl ≥45 mL/min
  • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限の2.5倍以下。 肝転移が確認されている患者では、AST/ALT が正常上限の 5.0 倍以下。
• ビスホスホネートを服用している患者は、試験治療中もビスフォスフォネート療法を受け続けることができます。
• 乳がんの初期診断および/または転移性再発からの組織ブロックの利用可能性。 組織ブロックが利用できない場合は、代わりに 10 ～ 20 枚の未染色のスライドを用意できます。 未染色のスライドを提供する場合は、DFCI 研究コーディネーターから特に要求されるまで送信しないでください。 アーカイブ腫瘍組織が利用できない場合は、新鮮な生検が行われることがあります。

• 試験の第 1 段階では、生検にアクセス可能な疾患を有する少なくとも 10 人の患者が、一対の研究用生検を受ける意思がある必要があります。 これらの生検は、C1D1 シスプラチン投与の 5 ～ 48 時間後に行われます (つまり、. C1D2 または C1D3) および C2D3 に対する AZD1775 の最後の投与後 5 ～ 8 時間 (+/- 24 時間)。 研究治療の受領に対する生検の正確なタイミングを正確に記録する必要があります。

  • 生検は、標準的な施設のガイドラインに従って、局所麻酔または静脈内意識下鎮静で行うことができます。
  • 全身麻酔を必要とする研究用生検は、患者の担当医師の判断で、臨床上の理由で生検が同時に得られない限り、このプロトコルでは許可されていません。
  • 治療中の研究生検を試み、不十分な組織が得られた患者は、プロトコル療法を継続する資格があります。 生検を繰り返す必要はありません。
  • 投与が遅れて生検が許容ウィンドウの外に出た場合、生検はウィンドウ内に収まるようにスケジュールを変更する必要があります。 実行できない場合は、できるだけウィンドウ内に近い生検を取得する必要があります。
  • 細針吸引（FNA）は許可されていません
• -出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニングで血清妊娠検査が陰性でなければなりません。

• 発育中のヒト胎児に対するAZD1775の影響は不明です。 妊娠可能な女性と男性は、強化された避妊方法を使用することに同意する必要があります。 スクリーニングで以下の基準のいずれかを満たさない限り、すべての女性は出産の可能性があると見なされます。

  • 50歳以上で12ヶ月以上の無月経として定義される閉経後または女性の年齢
  • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術、または両側卵管結紮による不可逆的な外科的不妊手術の記録がある女性は、閉経後と見なされます。
• 適切な避妊法は、スクリーニング時から研究参加期間全体、および AZD1775 の最終投与後 4 か月間使用する必要があります。 許容される避妊方法には、禁欲、卵管結紮、子宮内避妊器具、および精管切除されたパートナーが含まれます。 すべての避妊方法（完全な禁欲を除く）は、性交のための男性の性的パートナーによるコンドームの使用と組み合わせて使用​​する必要があります. 女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、参加者の担当医師に直ちに通知する必要があります。 また、男性患者は、投与開始からAZD1775の投与中止後6か月までは精子提供を控えてください。 男性患者が子供の父親になることを希望する場合は、研究治療の開始前に精子サンプルの凍結を手配するようにアドバイスする必要があります。
• 参加者は錠剤を飲み込める必要があります。
• 参加者は、経皮的内視鏡的胃瘻（PEG）チューブを持っていないか、完全静脈栄養（TPN）を受けていない可能性があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• -治験薬の初回投与から21日以内に他の治験薬を投与されている参加者。
• 主な外科的処置
• -We1キナーゼ活性の以前の阻害剤を受けた参加者
• -以前にプラチナ化学療法を受けた参加者
• -未治療、症候性、または症状を制御するための治療が必要な既知の脳転移。 -中枢神経系（CNS）転移の治療歴のある患者は適格です。 治療された脳転移は、臨床検査および脳画像（磁気共鳴画像法またはCTスキャン）によって確認されるように、治療後1か月以上進行の証拠がない、または治療後2週間以上出血し、コルチコステロイドの継続的な必要性がないものとして定義されます。上映期間中。 -脳転移に対するコルチコステロイドの使用は、最初の治験薬の2週間以上前にその後の症状の出現なしに中止されている必要があります。 脳転移の治療には、全脳放射線療法、放射線手術、または治療担当医が適切と考える組み合わせが含まれます。 脳神経外科的切除または脳生検によって治療されたCNS転移を有する患者 研究治療の1日前の1か月以内に実行されます 除外されます。
• -以前の治療によるグレード1以上の神経障害またはグレード1以上の毒性（脱毛症または食欲不振を除く）の患者
• -AZD1775またはシスプラチンと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。

• 以下にリストされている医薬品、物質、または食品 (グレープフルーツ ジュースなど) を摂取している参加者は対象外です (制限されている併用医薬品のリストについては、セクション 5.4 を参照してください)。

  • -処方薬または非処方薬、または感受性のある CYP3A4 基質または CYP3A4 基質であることが知られているその他の製品で、治療指数が狭い、または中程度から強力な CYP3A4 の阻害剤/誘導剤であることが知られているもので、投与 1 日目の 2 週間前に中止できず、全体を通して差し控えることができない治験薬の最終投与から 2 週間後まで治験を中止してください。 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19の敏感な基質、または治療範囲が狭いこれらの酵素の基質
  • P-gpの阻害剤または基質
• -進行中または活動的な感染症、制御されていない高血圧、不安定狭心症、制御されていない心不整脈、うっ血性心不全 - ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV（付録B）、活動性虚血心疾患、過去 6 か月以内の心筋梗塞、コントロール不良の真性糖尿病、過去 6 か月以内に診断された胃潰瘍または十二指腸潰瘍、慢性肝臓または腎臓病、または重度の栄養失調。 さらに、患者は、精神疾患または研究要件を順守する能力を制限する可能性のある社会的状況を持っている場合、不適格です。
• -難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、またはAZD1775の適切な吸収を妨げる以前の重大な腸切除がある参加者。
• AZD1775は催奇形性または流産作用の可能性があるWee1阻害剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。
• 授乳中または授乳中の女性は除外されます。これは、AZD1775 による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する未知の潜在的なリスクがあるためです。AZD1775 による治療を受ける前に、授乳を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
• 既知のHIV陽性の参加者は、骨髄抑制療法で治療すると致死的な感染症のリスクが高くなるため、不適格です。
• -平均安静時補正QT間隔（具体的には、フリデリシア式[QTcF]を使用して計算されたQTc）を持つ参加者、男性で> 450ミリ秒、女性で> 470ミリ秒、研究開始時に2〜5分以内に実行された3つの心電図（ECG）、または先天性QT延長症候群。