CISPLATIN + AZD-1775 Ved brystkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft med stadium IV sygdom. Patienter uden patologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk sygdom bør have utvetydige tegn på metastase fra fysisk undersøgelse eller radiologisk evaluering.

• Enten den primære invasive tumor og/eller metastasen skal være triple-negativ, defineret som:

  • hormon-receptor dårlig, ER- og PR-negativ eller farvning til stede i
  • HER2-negativ: 0 eller 1+ af IHC eller FISH
• Deltagerne skal have mindst én læsion, der ikke er inden for et tidligere udstrålet felt, der kan måles på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning pr. RECIST version 1.1. Knoglelæsioner anses ikke pr. definition for målbare. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Tidligere kemoterapi: Patienter kan have modtaget 0-1 tidligere kemoterapeutisk regime for metastatisk brystkræft og skal have været ude af behandling med kemoterapi i mindst 21 dage før optagelse i undersøgelsen. Antallet af patienter med 0 tidligere kemoterapeutisk regime vil være begrænset til et maksimum på n = 20.
• Forudgående biologisk behandling: Patienter skal have seponeret al biologisk behandling mindst 21 dage før deltagelse.
• Forudgående strålebehandling: Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling i enten metastatisk eller tidlig fase. Strålebehandling skal være afsluttet mindst 14 dage før undersøgelsesdeltagelse, og patienterne skal være kommet sig efter strålingens bivirkninger til grad ≤1.
• Alder ≥18
• ECOG ydeevnestatus ≤1

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm3
  • Blodplader ≥100.000/mm3
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL ELLER målt kreatininclearance (CrCl) ≥45 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden ELLER 24-timers målt urin CrCl ≥45mL/min.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 gange den øvre normalgrænse. For patienter med dokumenterede levermetastaser, ASAT/ALT ≤ 5,0 gange den øvre normalgrænse.
• Patienter på bisfosfonater kan fortsætte med at modtage bisfosfonatbehandling under undersøgelsesbehandlingen.
• Tilgængelighed af en vævsblokering fra initial brystkræftdiagnose og/eller metastatisk tilbagefald. Hvis en vævsblok ikke er tilgængelig, kan 10-20 ufarvede objektglas leveres som et alternativ. Hvis der vil blive leveret ufarvede dias, bør de ikke sendes, før DFCI-studiekoordinatoren specifikt anmoder om det. Hvis arkivtumorvæv ikke er tilgængeligt, kan en frisk biopsi udføres.

• I den første fase af forsøget skal mindst 10 patienter med biopsi-tilgængelig sygdom være villige til at gennemgå parrede forskningsbiopsier. Disse biopsier vil forekomme 5-48 timer efter C1D1-cisplatin-dosis (dvs. C1D2 eller C1D3) og 5-8 timer (+/- 24 timer) efter den sidste dosis af AZD1775 på C2D3. Det nøjagtige tidspunkt for biopsien i forhold til modtagelse af undersøgelsesbehandling bør registreres nøjagtigt.

  • Biopsier kan udføres med lokalbedøvelse eller intravenøs bevidst sedation i henhold til standard institutionelle retningslinjer.
  • Forskningsbiopsier, der kræver generel anæstesi, er ikke tilladt i denne protokol, medmindre en biopsi tages samtidigt af kliniske årsager, efter patientens behandlende læges vurdering.
  • Patienter, som gennemgår et forsøg på forskningsbiopsi under behandling, og hvor der opnås utilstrækkeligt væv, er stadig berettiget til at fortsætte protokolterapi. De vil ikke være forpligtet til at gennemgå et gentaget biopsiforsøg.
  • Hvis doseringen forsinkes ved at placere biopsien uden for det tilladte vindue, skal biopsien omlægges til at være inden for vinduet. Hvis det ikke er muligt, skal biopsien tages så tæt på vinduet som muligt.
  • Fine nålespirater (FNA) er ikke tilladt
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening.

• Virkningerne af AZD1775 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge forbedrede præventionsmetoder. Alle kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de opfylder et af følgende kriterier ved screeningen:

  • Postmenopausal defineret som alder ≥50 og amenoré i mindst 12 måneder ELLER Kvinders alder
  • Hvis kvinder har dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering, anses de for postmenopausale.
• Passende prævention bør anvendes fra screeningstidspunktet, i hele varigheden af ​​studiedeltagelsen og i fire måneder efter den sidste dosis af AZD1775. Acceptable præventionsmetoder omfatter abstinens, tubal ligering, intra-uterine anordninger og en vasektomiseret partner. Alle præventionsmetoder (med undtagelse af total afholdenhed) bør anvendes i kombination med den mandlige seksualpartners brug af kondom til samleje. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal den behandlende læge informeres omgående. Derudover bør mandlige patienter afstå fra at donere sæd fra begyndelsen af ​​doseringen indtil 6 måneder efter seponering af AZD1775. Hvis mandlige patienter ønsker at blive far til børn, bør de rådes til at sørge for nedfrysning af sædprøver før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Deltager skal kunne sluge piller.
• Deltageren har muligvis ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller modtager total parenteral ernæring (TPN).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der får andre forsøgsmidler inden for 21 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Større kirurgiske indgreb
• Deltagere, der tidligere har modtaget en hæmmer af Wee1-kinaseaktivitet
• Deltagere, der tidligere har modtaget platin-kemoterapi
• Kendte hjernemetastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver terapi for at kontrollere symptomer. Patienter med en historie med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede. Behandlede hjernemetastaser er defineret som dem, der ikke har tegn på progression i ≥ 1 måned efter behandling, eller blødning i ≥ 2 uger efter behandling og intet løbende behov for kortikosteroider, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse eller CT-scanning) i screeningsperioden. Enhver brug af kortikosteroider til hjernemetastaser skal være afbrudt uden efterfølgende forekomst af symptomer i ≥2 uger før det første studielægemiddel. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling af hele hjernen, strålekirurgi eller en kombination, som skønnes passende af den behandlende læge. Patienter med CNS-metastaser behandlet ved neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi udført inden for 1 måned før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen vil blive udelukket.
• Patienter med grad >1 neuropati eller grad >1 toksicitet (undtagen alopeci eller anoreksi) fra tidligere behandling
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD1775 eller Cisplatin.

• Deltagere, der modtager medicin, stoffer eller fødevarer (dvs. grapefrugtjuice), der er anført nedenfor, er ikke berettigede (se venligst afsnit 5.4 for en liste over begrænsede samtidige medicineringer):

  • receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være følsomme CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks, eller at være moderate til stærke hæmmere/inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres 2 uger før dag 1 af dosering og tilbageholdes hele vejen igennem. undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. følsomme substrater af CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller substrater af disse enzymer med et snævert terapeutisk område
  • inhibitorer eller substrater af P-gp
• Deltagere, der har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, kongestiv hjertesvigt-New York Heart Association klasse III eller IV (tillæg B), aktiv iskæmisk hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de foregående seks måneder, ukontrolleret diabetes mellitus, mave- eller duodenalsår diagnosticeret inden for de foregående 6 måneder, kronisk lever- eller nyresygdom eller alvorlig underernæring. Derudover er patienter ikke berettigede, hvis de har en psykiatrisk sygdom eller en social situation, der kan begrænse deres mulighed for at overholde studiekravene.
• Deltagere, der har refraktær kvalme og opkastning, kroniske mave-tarmsygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD1775.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD1775 er et Wee1-hæmmermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger.
• Ammende eller ammende kvinder er udelukket, fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med AZD1775, bør amning afbrydes, før de behandles med AZD1775. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Kendte HIV-positive deltagere er ikke kvalificerede, fordi disse deltagere har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Deltager med gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (specifikt QTc beregnet ved hjælp af Fridericia-formlen [QTcF]) > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder, fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) udført med 2-5 minutters mellemrum ved undersøgelsens start, eller medfødt langt QT syndrom.