CISPLATIN + AZD-1775 Mellrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt invazív emlőrákban kell lenniük, IV. stádiumú betegséggel. Azon betegeknél, akiknél a metasztázisos betegség kóros vagy citológiailag nem igazolódott, a fizikális vizsgálat vagy radiológiai értékelés alapján egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezni a metasztázisra.

• Az elsődleges invazív daganatnak és/vagy a metasztázisnak hármas negatívnak kell lennie, a következőképpen definiálva:

  • hormon-receptor gyenge, ER- és PR-negatív, vagy festődés van jelen
  • HER2-negatív: 0 vagy 1+ IHC vagy FISH szerint
• A résztvevőknek legalább egy olyan elváltozással kell rendelkezniük, amely nem olyan korábban kisugárzott téren belül van, amely számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérhető a RECIST 1.1-es verziója szerint. A csontsérülések definíció szerint nem tekinthetők mérhetőnek. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• Korábbi kemoterápia: Előfordulhat, hogy a betegek 0-1 kemoterápiás kezelésben részesültek metasztatikus emlőrák miatt, és legalább 21 napig nem kaptak kemoterápiás kezelést a vizsgálatba való felvétel előtt. A 0 korábbi kemoterápiás kezelésben részesülő betegek számát legfeljebb n = 20-ra korlátozzák.
• Előzetes biológiai terápia: A betegeknek a részvétel előtt legalább 21 nappal abba kell hagyniuk minden biológiai terápiát.
• Előzetes sugárterápia: A betegek korábban sugárkezelésben részesültek akár áttétes, akár korai stádiumban. A sugárterápiát legalább 14 nappal a vizsgálatban való részvétel előtt be kell fejezni, és a betegeknek ≤1-es fokozatra kell felépülniük a sugárzás káros hatásaiból.
• Életkor ≥18
• ECOG teljesítmény állapota ≤1

• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm3
  • Vérlemezkék ≥100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Összes Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  • Szérum kreatinin ≤1,5 ​​mg/dL VAGY mért kreatinin-clearance (CrCl) ≥45 ml/perc a Cockcroft-Gault módszerrel számítva VAGY 24 órás mért vizelet CrCl ≥45mL/perc
  • Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának 2,5-szerese. Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél az AST/ALT ≤ 5,0-szerese a normál felső határának.
• A biszfoszfonátokat szedő betegek továbbra is kaphatnak biszfoszfonát-terápiát a vizsgálati kezelés alatt.
• Szövetblokk rendelkezésre állása az emlőrák kezdeti diagnózisától és/vagy a metasztatikus kiújulástól. Ha szövetblokk nem áll rendelkezésre, alternatívaként 10-20 festetlen tárgylemez is biztosítható. Ha festetlen tárgylemezeket biztosítanak, azokat csak a DFCI vizsgálati koordinátor külön kérésére szabad elküldeni. Ha az archív tumorszövet nem áll rendelkezésre, friss biopszia végezhető.

• A vizsgálat első szakaszában legalább 10, biopsziával hozzáférhető betegségben szenvedő betegnek hajlandónak kell lennie a páros kutatási biopsziák elvégzésére. Ezek a biopsziák a C1D1 ciszplatin dózis beadása után 5-48 órával történnek (pl. C1D2 vagy C1D3) és 5-8 óra (+/- 24 óra) az AZD1775 utolsó adagja után a C2D3-on. A biopszia pontos időpontját a vizsgálati kezelés átvételéhez képest pontosan rögzíteni kell.

  • A biopsziát helyi érzéstelenítéssel vagy intravénás tudatos szedációval lehet elvégezni, a szabványos intézményi irányelvek szerint.
  • Az általános érzéstelenítést igénylő kutatási biopsziák nem engedélyezettek ebben a protokollban, kivéve, ha klinikai okokból egyidejűleg biopsziát vesznek, a betegek kezelőorvosának megítélése szerint.
  • Azok a betegek, akiknél kísérletet tesznek a kezelés során kutatási biopsziára, és akiknél nem megfelelő szövetet nyernek, továbbra is jogosultak a protokollterápia folytatására. Nem kell ismételt biopsziás kísérletet végezniük.
  • Ha az adagolás késik, és a biopsziát a megengedett ablakon kívülre helyezi, a biopsziát át kell ütemezni, hogy az ablakon belül legyen. Ha ez nem lehetséges, a biopsziát a lehető legközelebb kell venni az ablakon belül.
  • A finom tűs aspiráció (FNA) nem megengedett
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor.

• Az AZD1775 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állniuk a fokozott fogamzásgátlási módszerek alkalmazásába. Minden nő fogamzóképesnek minősül, hacsak nem teljesíti a következő kritériumok egyikét a szűrés során:

  • Menopauza után 50 év feletti életkor és legalább 12 hónapos amenorrhoeás VAGY nők életkora
  • Ha a nők irreverzibilis, méheltávolítással, bilaterális peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával vagy bilaterális petevezeték-lekötéssel végzett sebészeti sterilizációt dokumentálnak, akkor posztmenopauzálisnak minősülnek.
• Megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazni a szűréstől kezdve, a vizsgálatban való részvétel teljes időtartama alatt, valamint az AZD1775 utolsó adagját követő négy hónapig. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozik az absztinencia, a petevezetékek lekötése, az intrauterin eszközök és az vazectomizált partner. Minden fogamzásgátlási módszert (a teljes absztinencia kivételével) a férfi szexuális partner óvszerhasználatával együtt kell alkalmazni. Ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesíteni kell a résztvevő kezelőorvosát. Ezenkívül a férfi betegeknek tartózkodniuk kell a sperma adományozásától az adagolás kezdetétől az AZD1775 abbahagyását követő 6 hónapig. Ha a férfi betegek gyermeket szeretnének szülni, javasolni kell nekik, hogy gondoskodjanak a spermiumminták lefagyasztásáról a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• A résztvevőnek képesnek kell lennie a tabletták lenyelésére.
• Előfordulhat, hogy a résztvevő nem rendelkezik perkután endoszkópos gastrosztómiás (PEG) csővel, és nem részesül teljes parenterális táplálásban (TPN).
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a vizsgált gyógyszer első adagját követő 21 napon belül bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Főbb sebészeti eljárások
• Azok a résztvevők, akik korábban Wee1 kináz aktivitás inhibitort kaptak
• Azok a résztvevők, akik korábban platina kemoterápiában részesültek
• Ismert agyi metasztázisok, amelyek kezeletlenek, tünetekkel járnak, vagy terápiát igényelnek a tünetek szabályozására. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázis szerepel, részt vehetnek. A kezelt agyi áttétek olyanok, amelyeknél a kezelést követő ≥ 1 hónapig nincs progresszió jele, vagy a kezelés után ≥ 2 hétig nincs vérzés, és nincs folyamatos kortikoszteroid-szükséglet, amint azt klinikai vizsgálat és agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás vagy CT-vizsgálat) igazolja. a szűrési időszakban. Az agyi metasztázisok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidok alkalmazását legalább 2 héttel az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt fel kell függeszteni a tünetek későbbi megjelenése nélkül. Az agyi áttétek kezelése magában foglalhatja a teljes agy radioterápiáját, sugársebészetét vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombinációt. A vizsgálati kezelés 1. napja előtt 1 hónapon belül idegsebészeti reszekcióval vagy agybiopsziával kezelt központi idegrendszeri áttétben szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
• 1-es fokozatú neuropátiában vagy >1-es fokozatú toxicitásban szenvedő betegek (kivéve alopecia vagy anorexia) a korábbi kezelés során
• Az AZD1775-höz vagy a ciszplatinhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.

• Azok a résztvevők, akik az alábbiakban felsorolt ​​gyógyszereket, anyagokat vagy élelmiszereket (pl. grapefruitlevet) kapják, nem jogosultak a részvételre (kérjük, olvassa el az 5.4. szakaszt a korlátozott egyidejű gyógyszerek listájáért):

  • vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszerek vagy egyéb olyan termékek, amelyekről ismert, hogy érzékeny CYP3A4 szubsztrátok vagy szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok, vagy mérsékelten vagy erős CYP3A4 inhibitorok/induktorok, amelyeket nem lehet 2 héttel az adagolás 1. napja előtt abbahagyni, és az egész időtartam alatt vissza kell tartani a vizsgálatot a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 2 hétig. a CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 érzékeny szubsztrátjai vagy ezen enzimek szűk terápiás tartományú szubsztrátjai
  • a P-gp inhibitorai vagy szubsztrátjai
• Olyan résztvevők, akiknek kontrollálatlan interkurrens betegségük van, beleértve, de nem kizárólagosan, folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, ellenőrizetlen magas vérnyomást, instabil angina pectorist, kontrollálatlan szívritmuszavart, pangásos szívelégtelenséget – New York Heart Association III. vagy IV. osztály (B függelék), aktív ischaemiás szívbetegség, szívinfarktus az elmúlt hat hónapban, kontrollálatlan diabetes mellitus, az elmúlt 6 hónapban diagnosztizált gyomor- vagy nyombélfekély, krónikus máj- vagy vesebetegség vagy súlyos alultápláltság. Ezenkívül a betegek nem jogosultak arra, hogy pszichiátriai betegségük vagy olyan szociális helyzetük van, amely korlátozhatja a vizsgálati követelmények teljesítésének képességét.
• Azok a résztvevők, akiknél refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek vagy korábbi jelentős bélreszekciók szenvednek, amelyek kizárják az AZD1775 megfelelő felszívódását.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az AZD1775 egy Wee1 gátló szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat.
• A szoptató vagy szoptató nők kizártak, mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya AZD1775-tel történő kezelése miatt, ezért a szoptatást le kell állítani az AZD1775-tel történő kezelés előtt. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• Az ismert HIV-pozitív résztvevők nem támogathatók, mivel ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.
• Résztvevő, akinek az átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (konkrétan a Fridericia-képlettel [QTcF] kiszámított QTc) > 450 msec férfiaknál és >470 msec nőknél, 3 elektrokardiogramból (EKG), amelyet a vizsgálatba való belépéskor 2-5 perc különbséggel végeztek, vagy veleszületett hosszú QT szindróma.