CISPLATIN + AZD-1775 bij borstkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker hebben, met stadium IV ziekte. Patiënten zonder pathologische of cytologische bevestiging van gemetastaseerde ziekte moeten ondubbelzinnig bewijs hebben van metastase uit lichamelijk onderzoek of radiologische evaluatie.

• Ofwel de primaire invasieve tumor en/of de metastase moet triple-negatief zijn, gedefinieerd als:

  • hormoonreceptorarm, ER- en PR-negatief of kleuring aanwezig
  • HER2-negatief: 0 of 1+ door IHC of FISH
• Deelnemers moeten ten minste één laesie hebben die niet binnen een eerder bestraald veld ligt dat meetbaar is op computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scan volgens RECIST versie 1.1. Botlaesies worden niet per definitie als meetbaar beschouwd. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Eerdere chemotherapie: Patiënten kunnen 0-1 eerdere chemotherapeutische behandeling hebben gekregen voor gemetastaseerde borstkanker en moeten gedurende ten minste 21 dagen vóór deelname aan het onderzoek geen behandeling met chemotherapie hebben gehad. Het aantal patiënten met 0 voorafgaande chemotherapie wordt beperkt tot maximaal n = 20.
• Voorafgaande biologische therapie: Patiënten moeten alle biologische therapie ten minste 21 dagen voor deelname hebben gestaakt.
• Voorafgaande bestralingstherapie: Patiënten kunnen eerdere bestralingstherapie hebben gekregen in de gemetastaseerde of vroege fase. Bestralingstherapie moet ten minste 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie zijn voltooid en patiënten moeten hersteld zijn van bijwerkingen van bestraling tot graad ≤1.
• Leeftijd ≥18
• ECOG-prestatiestatus ≤1

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm3
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mm3
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Totaal Bilirubine ≤ 1,5 mg/dL
  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dL OF gemeten creatinineklaring (CrCl) ≥45 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-methode OF 24-uurs gemeten urine-CrCl ≥45 ml/min
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal. Voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen, ASAT/ALAT ≤ 5,0 keer de bovengrens van normaal.
• Patiënten die bisfosfonaten gebruiken, kunnen tijdens de studiebehandeling bisfosfonaattherapie blijven krijgen.
• Beschikbaarheid van een weefselblok vanaf de eerste diagnose van borstkanker en/of gemetastaseerd recidief. Als er geen weefselblok beschikbaar is, kunnen als alternatief 10-20 ongekleurde objectglaasjes worden verstrekt. Als ongekleurde objectglaasjes worden verstrekt, mogen deze niet worden verzonden totdat de DFCI-studiecoördinator hier specifiek om heeft verzocht. Als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is, kan een nieuwe biopsie worden uitgevoerd.

• In de eerste fase van het onderzoek moeten ten minste 10 patiënten met een voor biopsie toegankelijke ziekte bereid zijn om gepaarde onderzoeksbiopten te ondergaan. Deze biopsieën zullen 5-48 uur na de dosis C1D1 cisplatine (d.w.z. C1D2 of C1D3) en 5-8 uur (+/- 24 uur) na de laatste dosis AZD1775 op C2D3. De exacte timing van de biopsie ten opzichte van de ontvangst van de onderzoeksbehandeling moet nauwkeurig worden vastgelegd.

  • Biopsieën kunnen worden uitgevoerd met lokale anesthesie of intraveneuze bewuste sedatie, volgens de standaard institutionele richtlijnen.
  • Onderzoeksbiopten die algemene anesthesie vereisen, zijn niet toegestaan ​​volgens dit protocol, tenzij er gelijktijdig een biopsie wordt verkregen om klinische redenen, naar het oordeel van de behandelend arts van de patiënt.
  • Patiënten die tijdens de behandeling een onderzoeksbiopsie hebben ondergaan en bij wie onvoldoende weefsel is verkregen, komen nog steeds in aanmerking voor voortzetting van de protocoltherapie. Ze hoeven geen herhaalde biopsiepoging te ondergaan.
  • Als de dosering wordt uitgesteld door de biopsie buiten het toegestane venster te plaatsen, moet de biopsie opnieuw worden gepland binnen het toegestane venster. Als dit niet mogelijk is, moet de biopsie zo dicht mogelijk bij het venster worden verkregen.
  • Fijne naaldaspiraten (FNA) zijn niet toegestaan
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

• De effecten van AZD1775 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen verbeterde anticonceptiemethoden te gebruiken. Alle vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze bij de screening aan een van de volgende criteria voldoen:

  • Postmenopauzaal gedefinieerd als leeftijd ≥50 en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden OF Vrouwenleeftijd
  • Als vrouwen documentatie hebben van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie of bilaterale afbinding van de eileiders, worden ze als postmenopauzaal beschouwd.
• Geschikte anticonceptie moet worden gebruikt vanaf het moment van screening, gedurende de gehele duur van de studiedeelname en gedurende vier maanden na de laatste dosis AZD1775. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer onthouding, afbinden van de eileiders, intra-uteriene apparaten en een gesteriliseerde partner. Alle anticonceptiemethoden (met uitzondering van totale onthouding) moeten worden gebruikt in combinatie met het gebruik van een condoom door de mannelijke seksuele partner voor geslachtsgemeenschap. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet de behandelend arts van de deelnemer onmiddellijk worden geïnformeerd. Bovendien moeten mannelijke patiënten afzien van het doneren van sperma vanaf het begin van de dosering tot 6 maanden na het stoppen met AZD1775. Als mannelijke patiënten kinderen willen verwekken, moeten ze geadviseerd worden om spermamonsters te laten invriezen voordat de studiebehandeling start.
• Deelnemer moet pillen kunnen slikken.
• De deelnemer heeft mogelijk geen percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde of krijgt totale parenterale voeding (TPN).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die binnen 21 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen.
• Grote chirurgische ingrepen
• Deelnemers die eerder een remmer van Wee1-kinase-activiteit hebben gekregen
• Deelnemers die eerder platina-chemotherapie hebben gekregen
• Bekende hersenmetastasen die onbehandeld, symptomatisch zijn of therapie vereisen om de symptomen onder controle te houden. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking. Behandelde hersenmetastasen worden gedefinieerd als die met geen bewijs van progressie gedurende ≥ 1 maand na de behandeling, of bloeding gedurende ≥ 2 weken na de behandeling en geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (magnetic resonance imaging of CT-scan). tijdens de screeningsperiode. Elk gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen moet ≥2 weken vóór het eerste onderzoeksgeneesmiddel zijn gestaakt zonder dat daarna symptomen optreden. De behandeling van hersenmetastasen kan bestaan ​​uit radiotherapie van de gehele hersenen, radiochirurgie of een combinatie die door de behandelend arts passend wordt geacht. Patiënten met CZS-metastasen die zijn behandeld door neurochirurgische resectie of hersenbiopsie uitgevoerd binnen 1 maand vóór dag 1 van de onderzoeksbehandeling zullen worden uitgesloten.
• Patiënten met graad >1 neuropathie of graad >1 toxiciteit (behalve alopecia of anorexia) van eerdere therapie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD1775 of cisplatine.

• Deelnemers die hieronder vermelde medicijnen, substanties of voedsel (bijv. grapefruitsap) krijgen, komen niet in aanmerking (zie sectie 5.4 voor een lijst met beperkte co-medicatie):

  • geneesmiddelen op recept of zonder recept of andere producten waarvan bekend is dat ze gevoelige CYP3A4-substraten of CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index zijn, of dat ze matige tot sterke remmers/inductoren van CYP3A4 zijn die 2 weken vóór dag 1 van de dosering niet kunnen worden stopgezet en gedurende de hele tijd moeten worden onthouden het onderzoek tot 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. gevoelige substraten van CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of substraten van deze enzymen met een smal therapeutisch bereik
  • remmers of substraten van P-gp
• Deelnemers die een ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, congestief hartfalen - New York Heart Association klasse III of IV (bijlage B), actieve ischemische hartziekte, myocardinfarct in de afgelopen zes maanden, ongecontroleerde diabetes mellitus, maag- of darmzweren die in de afgelopen 6 maanden zijn vastgesteld, chronische lever- of nierziekte of ernstige ondervoeding. Bovendien komen patiënten niet in aanmerking als ze een psychiatrische ziekte of een sociale situatie hebben die hun vermogen om aan de studievereisten te voldoen, zou kunnen beperken.
• Deelnemers met refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van AZD1775 zou verhinderen.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat AZD1775 een Wee1-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten.
• Vrouwen die borstvoeding geven of borstvoeding geven worden uitgesloten omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD1775. Borstvoeding moet worden gestaakt voordat ze met AZD1775 worden behandeld. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Bekende hiv-positieve deelnemers komen niet in aanmerking omdat deze deelnemers een verhoogd risico lopen op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Deelnemer met gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (specifiek QTc berekend met behulp van de Fridericia-formule [QTcF]) > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen, van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) uitgevoerd binnen 2-5 minuten na aanvang van het onderzoek, of congenitaal lang QT-syndroom.