CISPPLATINO + AZD-1775 nel cancro al seno

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente, con malattia in stadio IV. I pazienti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica dovrebbero avere evidenza inequivocabile di metastasi dall'esame obiettivo o dalla valutazione radiologica.

• Il tumore primario invasivo e/o la metastasi devono essere triplo negativi, definiti come:

  • povero di recettori ormonali, ER e PR negativi o colorazione presente in
  • HER2-negativo: 0 o 1+ da IHC o FISH
• I partecipanti devono avere almeno una lesione che non si trova all'interno di un campo precedentemente irradiato che sia misurabile con la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI) secondo RECIST versione 1.1. Le lesioni ossee non sono considerate misurabili per definizione. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• Precedente chemioterapia: i pazienti possono aver ricevuto 0-1 precedente regime chemioterapico per carcinoma mammario metastatico e devono essere stati sospesi dal trattamento con chemioterapia per almeno 21 giorni prima dell'arruolamento nello studio. Il numero di pazienti con 0 precedente regime chemioterapico sarà limitato a un massimo di n = 20.
• Terapia biologica precedente: i pazienti devono aver interrotto tutte le terapie biologiche almeno 21 giorni prima della partecipazione.
• Precedente radioterapia: i pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia in ambito metastatico o in fase iniziale. La radioterapia deve essere completata almeno 14 giorni prima della partecipazione allo studio e i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti avversi delle radiazioni al grado ≤1.
• Età ≥18
• Performance status ECOG ≤1

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3
  • Piastrine ≥100.000/mm3
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL
  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL OPPURE clearance della creatinina misurata (CrCl) ≥45 mL/min calcolata con il metodo Cockcroft-Gault OPPURE misurata nelle urine delle 24 ore CrCl ≥45 mL/min
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma. Per i pazienti con metastasi epatiche documentate, AST/ALT ≤ 5,0 volte il limite superiore della norma.
• I pazienti che assumono bifosfonati possono continuare a ricevere la terapia con bifosfonati durante il trattamento in studio.
• Disponibilità di un blocco tissutale dalla diagnosi iniziale di carcinoma mammario e/o recidiva metastatica. Se non è disponibile un blocco di tessuto, in alternativa possono essere forniti 10-20 vetrini non colorati. Se verranno forniti vetrini non colorati, non devono essere inviati fino a specifica richiesta del coordinatore dello studio DFCI. Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile, può essere eseguita una nuova biopsia.

• Nella prima fase della sperimentazione, almeno 10 pazienti con malattia accessibile alla biopsia devono essere disposti a sottoporsi a biopsie di ricerca accoppiate. Queste biopsie avverranno 5-48 ore dopo la dose di cisplatino C1D1 (es. C1D2 o C1D3) e 5-8 ore (+/- 24 ore) dopo l'ultima dose di AZD1775 su C2D3. La tempistica esatta della biopsia relativa al ricevimento del trattamento in studio deve essere accuratamente registrata.

  • Le biopsie possono essere eseguite con anestesia locale o sedazione cosciente endovenosa, secondo le linee guida istituzionali standard.
  • Le biopsie di ricerca che richiedono l'anestesia generale non sono consentite su questo protocollo a meno che una biopsia non venga ottenuta contemporaneamente per motivi clinici, a giudizio del medico curante del paziente.
  • I pazienti sottoposti a un tentativo di biopsia di ricerca durante il trattamento e nei quali si ottiene tessuto inadeguato sono ancora idonei a continuare la terapia del protocollo. Non saranno tenuti a sottoporsi a un nuovo tentativo di biopsia.
  • Se la somministrazione viene ritardata posizionando la biopsia al di fuori della finestra consentita, la biopsia deve essere riprogrammata per essere all'interno della finestra. Se non è fattibile, la biopsia dovrebbe essere ottenuta il più vicino possibile all'interno della finestra.
  • Gli aspirati con ago sottile (FNA) non sono consentiti
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.

• Gli effetti dell'AZD1775 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi potenziati. Tutte le donne sono considerate in età fertile a meno che non soddisfino uno dei seguenti criteri allo screening:

  • Post-menopausa definita come età ≥50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi O Donne anziane
  • Se le donne hanno documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale, sono considerate in post-menopausa.
• Deve essere utilizzata una contraccezione appropriata dal momento dello screening, per tutta la durata della partecipazione allo studio e per quattro mesi dopo l'ultima dose di AZD1775. I metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza, la legatura delle tube, i dispositivi intrauterini e il partner vasectomizzato. Tutti i metodi contraccettivi (ad eccezione dell'astinenza totale) devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte del partner sessuale maschile per i rapporti. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, il medico curante dei partecipanti deve essere informato immediatamente. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dal donare lo sperma dall'inizio della somministrazione fino a 6 mesi dopo l'interruzione dell'AZD1775. Se i pazienti di sesso maschile desiderano avere figli, devono essere avvisati di provvedere al congelamento dei campioni di sperma prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire le pillole.
• Il partecipante potrebbe non avere un tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) o ricevere nutrizione parenterale totale (TPN).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Interventi chirurgici maggiori
• - Partecipanti che hanno ricevuto un precedente inibitore dell'attività della chinasi Wee1
• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia al platino
• Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi. Sono ammissibili i pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate. Le metastasi cerebrali trattate sono definite come quelle che non presentano evidenza di progressione per ≥ 1 mese dopo il trattamento, o emorragia per ≥ 2 settimane dopo il trattamento e nessuna necessità continua di corticosteroidi, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (risonanza magnetica o TAC) durante il periodo di screening. Qualsiasi uso di corticosteroidi per metastasi cerebrali deve essere stato interrotto senza la successiva comparsa di sintomi per ≥2 settimane prima del primo farmaco in studio. Il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante. Saranno esclusi i pazienti con metastasi del SNC trattate mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale eseguita entro 1 mese prima del giorno 1 del trattamento in studio.
• Pazienti con neuropatia di grado >1 o tossicità di grado >1 (eccetto alopecia o anoressia) da precedente terapia
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AZD1775 o al cisplatino.

• I partecipanti che ricevono farmaci, sostanze o alimenti (ad es. succo di pompelmo) elencati di seguito non sono idonei (fare riferimento alla Sezione 5.4 per l'elenco dei co-farmaci soggetti a restrizioni):

  • farmaci soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere substrati sensibili del CYP3A4 o substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto, o per essere inibitori/induttori da moderati a forti del CYP3A4 che non possono essere interrotti 2 settimane prima del giorno 1 della somministrazione e sospesi per tutto il tempo lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. substrati sensibili di CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o substrati di questi enzimi con range terapeutico ristretto
  • inibitori o substrati della P-gp
• - Partecipanti che hanno una malattia intercorrente incontrollata, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia - Classe III o IV della New York Heart Association (Appendice B), ischemia attiva malattie cardiache, infarto miocardico nei sei mesi precedenti, diabete mellito non controllato, ulcera gastrica o duodenale diagnosticata nei 6 mesi precedenti, malattia epatica o renale cronica o grave malnutrizione. Inoltre, i pazienti non sono idonei se hanno una malattia psichiatrica o una situazione sociale che potrebbe limitare la loro capacità di soddisfare i requisiti dello studio.
• - Partecipanti che hanno nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedenti resezioni intestinali significative che precluderebbero un adeguato assorbimento di AZD1775.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AZD1775 è un agente inibitore Wee1 con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi.
• Le donne che allattano o che allattano sono escluse poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD1775, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima di essere trattata con AZD1775. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I partecipanti noti per l'HIV non sono ammissibili perché questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Partecipante con intervallo QT medio corretto a riposo (in particolare QTc calcolato utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine, da 3 elettrocardiogrammi (ECG) eseguiti entro 2-5 minuti l'uno dall'altro all'ingresso nello studio, o congenito sindrome del QT lungo.