CISPLATINE + AZD-1775 dans le cancer du sein

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec une maladie de stade IV. Les patients sans confirmation pathologique ou cytologique de la maladie métastatique doivent avoir des preuves sans équivoque de métastases à l'examen physique ou à l'évaluation radiologique.

• Soit la tumeur invasive primaire et/ou la métastase doit être triple négative, définie comme :

  • pauvres en récepteurs hormonaux, ER et PR négatifs, ou coloration présente dans
  • HER2-négatif : 0 ou 1+ par IHC, ou FISH
• Les participants doivent avoir au moins une lésion qui ne se trouve pas dans un champ précédemment rayonné mesurable par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon la version RECIST 1.1. Les lésions osseuses ne sont pas considérées comme mesurables par définition. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Chimiothérapie antérieure : les patientes peuvent avoir reçu 0 à 1 régime chimiothérapeutique antérieur pour le cancer du sein métastatique et doivent avoir été en arrêt de traitement par chimiothérapie pendant au moins 21 jours avant l'inscription à l'étude. Le nombre de patients avec 0 schéma chimiothérapeutique antérieur sera limité à un maximum de n = 20.
• Traitement biologique antérieur : les patients doivent avoir interrompu tout traitement biologique au moins 21 jours avant leur participation.
• Radiothérapie antérieure : les patients peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie dans un contexte métastatique ou à un stade précoce. La radiothérapie doit être terminée au moins 14 jours avant la participation à l'étude et les patients doivent avoir récupéré des effets indésirables de la radiothérapie au grade ≤ 1.
• Âge ≥18
• Statut de performance ECOG ≤1

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500/mm3
  • Plaquettes ≥100 000/mm3
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine (ClCr) mesurée ≥ 45 mL/min, calculée par la méthode de Cockcroft-Gault OU ClCr urinaire mesurée sur 24 heures ≥ 45 mL/min
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées, AST/ALT ≤ 5,0 fois la limite supérieure de la normale.
• Les patients sous bisphosphonates peuvent continuer à recevoir un traitement par bisphosphonates pendant le traitement à l'étude.
• Disponibilité d'un bloc de tissu à partir du diagnostic initial de cancer du sein et/ou d'une récidive métastatique. Si un bloc de tissu n'est pas disponible, 10 à 20 lames non colorées peuvent être fournies comme alternative. Si des lames non colorées sont fournies, elles ne doivent pas être envoyées avant d'être spécifiquement demandées par le coordinateur de l'étude DFCI. Si le tissu tumoral d'archives n'est pas disponible, une nouvelle biopsie peut être effectuée.

• Dans la première étape de l'essai, au moins 10 patients atteints d'une maladie accessible à la biopsie doivent être disposés à subir des biopsies de recherche jumelées. Ces biopsies auront lieu 5 à 48 heures après la dose de cisplatine C1D1 (c. C1D2 ou C1D3) et 5-8h (+/- 24h) après la dernière dose d'AZD1775 sur C2D3. Le moment exact de la biopsie par rapport à la réception du traitement de l'étude doit être enregistré avec précision.

  • Les biopsies peuvent être effectuées sous anesthésie locale ou sédation consciente intraveineuse, conformément aux directives institutionnelles standard.
  • Les biopsies de recherche nécessitant une anesthésie générale ne sont pas autorisées dans ce protocole à moins qu'une biopsie ne soit obtenue simultanément pour des raisons cliniques, au jugement du médecin traitant du patient.
  • Les patients qui subissent une tentative de biopsie de recherche pendant le traitement et chez qui des tissus inadéquats sont obtenus sont toujours éligibles pour poursuivre le protocole de traitement. Ils ne seront pas tenus de subir une nouvelle tentative de biopsie.
  • Si le dosage est retardé en plaçant la biopsie en dehors de la fenêtre autorisée, la biopsie doit être reprogrammée pour être dans la fenêtre. Si ce n'est pas possible, la biopsie doit être obtenue aussi près que possible de la fenêtre.
  • Les aspirations à l'aiguille fine (FNA) ne sont pas autorisées
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage.

• Les effets de l'AZD1775 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception améliorées. Toutes les femmes sont considérées comme étant en âge de procréer à moins qu'elles ne remplissent l'un des critères suivants lors de la sélection :

  • Post-ménopause définie comme âge ≥ 50 ans et aménorrhée depuis au moins 12 mois OU Âge des femmes
  • Si les femmes ont des documents attestant d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou ligature tubaire bilatérale, elles sont considérées comme post-ménopausiques.
• Une contraception appropriée doit être utilisée à partir du moment du dépistage, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant quatre mois après la dernière dose d'AZD1775. Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'abstinence, la ligature des trompes, les dispositifs intra-utérins et le partenaire vasectomisé. Toutes les méthodes de contraception (à l'exception de l'abstinence totale) doivent être associées à l'utilisation d'un préservatif par le partenaire sexuel masculin lors des rapports sexuels. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, le médecin traitant des participants doit en être immédiatement informé. De plus, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de donner du sperme depuis le début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt de l'AZD1775. Si les patients de sexe masculin souhaitent avoir des enfants, il doit leur être conseillé de prendre des dispositions pour la congélation des échantillons de sperme avant le début du traitement à l'étude.
• Le participant doit être capable d'avaler des pilules.
• Le participant peut ne pas avoir de tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) ou recevoir une nutrition parentérale totale (TPN).
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Participants qui reçoivent tout autre agent expérimental dans les 21 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Interventions chirurgicales majeures
• Participants ayant déjà reçu un inhibiteur de l'activité de la kinase Wee1
• Participants ayant déjà reçu une chimiothérapie au platine
• Métastases cérébrales connues non traitées, symptomatiques ou nécessitant une thérapie pour contrôler les symptômes. Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SNC) sont éligibles. Les métastases cérébrales traitées sont définies comme celles ne présentant aucun signe de progression pendant ≥ 1 mois après le traitement, ou une hémorragie pendant ≥ 2 semaines après le traitement et aucun besoin continu de corticostéroïdes, tel que confirmé par un examen clinique et une imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique ou tomodensitométrie) pendant la période de dépistage. Toute utilisation de corticostéroïdes pour les métastases cérébrales doit avoir été interrompue sans apparition ultérieure de symptômes pendant ≥ 2 semaines avant le premier médicament à l'étude. Le traitement des métastases cérébrales peut inclure la radiothérapie du cerveau entier, la radiochirurgie ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant. Les patients présentant des métastases du SNC traités par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale effectuée dans le mois précédant le jour 1 du traitement à l'étude seront exclus.
• Patients présentant une neuropathie de grade > 1 ou une toxicité de grade > 1 (sauf l'alopécie ou l'anorexie) suite à un traitement antérieur
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à AZD1775 ou Cisplatine.

• Les participants recevant des médicaments, des substances ou des aliments (par exemple, du jus de pamplemousse) énumérés ci-dessous ne sont pas éligibles (veuillez vous référer à la section 5.4 pour la liste des comédications restreintes) :

  • médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou autres produits connus pour être des substrats sensibles du CYP3A4 ou des substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, ou pour être des inhibiteurs/inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant le jour 1 de l'administration et retenus tout au long l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. substrats sensibles du CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou substrats de ces enzymes à marge thérapeutique étroite
  • inhibiteurs ou substrats de la P-gp
• Les participants qui ont une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive - New York Heart Association Classe III ou IV (Annexe B), ischémique actif maladie cardiaque, infarctus du myocarde au cours des six mois précédents, diabète sucré non contrôlé, ulcération gastrique ou duodénale diagnostiquée au cours des 6 mois précédents, maladie hépatique ou rénale chronique ou malnutrition sévère. De plus, les patients ne sont pas éligibles s'ils ont une maladie psychiatrique ou une situation sociale qui pourrait limiter leur capacité à se conformer aux exigences de l'étude.
• Les participants qui ont des nausées et des vomissements réfractaires, des maladies gastro-intestinales chroniques ou des antécédents de résection intestinale importante qui empêcheraient une absorption adéquate de l'AZD1775.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'AZD1775 est un agent inhibiteur de Wee1 avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs.
• Les femmes qui allaitent ou qui allaitent sont exclues car il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons suite au traitement de la mère par AZD1775, l'allaitement doit être interrompu avant d'être traité par AZD1775. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les participants séropositifs connus ne sont pas éligibles car ils courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse.
• Participant avec un intervalle QT moyen corrigé au repos (en particulier QTc calculé à l'aide de la formule de Fridericia [QTcF])> 450 msec pour les hommes et> 470 msec pour les femmes, à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) effectués à 2-5 minutes d'intervalle à l'entrée de l'étude, ou congénital syndrome du QT long.