CISPLATIN + AZD-1775 bei Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs im Stadium IV der Erkrankung haben. Patienten ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung sollten einen eindeutigen Hinweis auf eine Metastasierung durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung haben.

• Entweder der primäre invasive Tumor und/oder die Metastase müssen dreifach negativ sein, definiert als:

  • Hormonrezeptorarm, ER- und PR-negativ oder Färbung vorhanden in
  • HER2-negativ: 0 oder 1+ durch IHC oder FISH
• Die Teilnehmer müssen mindestens eine Läsion haben, die sich nicht in einem zuvor bestrahlten Feld befindet, das bei einer Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RECIST-Version 1.1 messbar ist. Knochenläsionen gelten per Definition nicht als messbar. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Vorherige Chemotherapie: Die Patientinnen haben möglicherweise 0-1 vorherige Chemotherapie gegen metastasierenden Brustkrebs erhalten und müssen vor der Aufnahme in die Studie mindestens 21 Tage lang keine Chemotherapie erhalten haben. Die Anzahl der Patienten ohne vorangegangene Chemotherapie wird auf maximal n = 20 begrenzt.
• Vorherige biologische Therapie: Die Patienten müssen alle biologischen Therapien mindestens 21 Tage vor der Teilnahme abgebrochen haben.
• Vorherige Strahlentherapie: Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie entweder im metastasierten oder frühen Stadium erhalten. Die Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor der Studienteilnahme abgeschlossen sein und die Patienten sollten sich von den Nebenwirkungen der Bestrahlung bis zum Grad ≤1 erholt haben.
• Alter ≥18
• ECOG-Leistungsstatus ≤1

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3
  • Blutplättchen ≥100.000/mm3
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL ODER gemessene Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 45 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode ODER 24-Stunden-Urin-CrCl ≥ 45 ml/min
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwertes. Bei Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen AST/ALT ≤ 5,0-fache Obergrenze des Normalwerts.
• Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden, können die Bisphosphonattherapie während der Studienbehandlung fortsetzen.
• Verfügbarkeit eines Gewebeblocks ab der Erstdiagnose von Brustkrebs und/oder metastasierendem Wiederauftreten. Wenn kein Gewebeblock verfügbar ist, können alternativ 10–20 ungefärbte Objektträger bereitgestellt werden. Wenn ungefärbte Objektträger zur Verfügung gestellt werden, sollten diese erst nach ausdrücklicher Aufforderung durch den DFCI-Studienkoordinator versandt werden. Wenn kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist, kann eine frische Biopsie durchgeführt werden.

• In der ersten Phase der Studie müssen mindestens 10 Patienten mit einer durch Biopsie zugänglichen Erkrankung bereit sein, sich gepaarten Forschungsbiopsien zu unterziehen. Diese Biopsien erfolgen 5-48 Stunden nach der C1D1-Cisplatin-Dosis (d. h. C1D2 oder C1D3) und 5-8 Stunden (+/- 24 Stunden) nach der letzten Dosis von AZD1775 auf C2D3. Der genaue Zeitpunkt der Biopsie im Verhältnis zum Erhalt der Studienbehandlung sollte genau aufgezeichnet werden.

  • Biopsien können mit örtlicher Betäubung oder intravenöser Sedierung gemäß den standardmäßigen institutionellen Richtlinien durchgeführt werden.
  • Forschungsbiopsien, die eine Vollnarkose erfordern, sind in diesem Protokoll nicht zulässig, es sei denn, aus klinischen Gründen wird nach Einschätzung des behandelnden Arztes gleichzeitig eine Biopsie entnommen.
  • Patienten, die sich einer versuchten Forschungsbiopsie während der Behandlung unterziehen und bei denen unzureichendes Gewebe gewonnen wurde, sind weiterhin berechtigt, die Protokolltherapie fortzusetzen. Sie müssen sich keinem erneuten Biopsieversuch unterziehen.
  • Wenn die Dosierung verzögert wird, indem die Biopsie außerhalb des zulässigen Fensters platziert wird, sollte die Biopsie so verschoben werden, dass sie innerhalb des Fensters liegt. Wenn dies nicht möglich ist, sollte die Biopsie so nah wie möglich innerhalb des Fensters entnommen werden.
  • Feinnadelaspirate (FNA) sind nicht erlaubt
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

• Die Auswirkungen von AZD1775 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen der Anwendung verstärkter Verhütungsmethoden zustimmen. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie erfüllen beim Screening eines der folgenden Kriterien:

  • Postmenopausal definiert als Alter ≥50 und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate ODER Frauenalter
  • Wenn Frauen eine irreversible chirurgische Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur dokumentiert haben, gelten sie als postmenopausal.
• Ab dem Zeitpunkt des Screenings, während der gesamten Dauer der Studienteilnahme und für vier Monate nach der letzten Dosis von AZD1775 sollte eine geeignete Verhütungsmethode angewendet werden. Akzeptable Verhütungsmethoden sind Abstinenz, Tubenligatur, Intrauterinpessar und Vasektomie beim Partner. Alle Verhütungsmethoden (mit Ausnahme der vollständigen Abstinenz) sollten in Kombination mit der Verwendung eines Kondoms durch den männlichen Sexualpartner beim Geschlechtsverkehr angewendet werden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte der behandelnde Arzt der Teilnehmer unverzüglich informiert werden. Darüber hinaus sollten männliche Patienten vom Beginn der Behandlung bis 6 Monate nach Absetzen von AZD1775 auf Samenspenden verzichten. Wenn männliche Patienten Kinder zeugen möchten, sollten sie darauf hingewiesen werden, vor Beginn der Studienbehandlung für das Einfrieren von Spermaproben zu sorgen.
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.
• Der Teilnehmer darf keine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) haben oder keine vollständige parenterale Ernährung (TPN) erhalten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments andere Prüfpräparate erhalten.
• Größere chirurgische Eingriffe
• Teilnehmer, die zuvor einen Inhibitor der Wee1-Kinase-Aktivität erhalten haben
• Teilnehmer, die zuvor eine Platin-Chemotherapie erhalten haben
• Bekannte Hirnmetastasen, die unbehandelt, symptomatisch sind oder eine Therapie zur Symptomkontrolle erfordern. Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind geeignet. Behandelte Hirnmetastasen sind definiert als solche ohne Anzeichen einer Progression für ≥ 1 Monat nach der Behandlung oder Blutungen für ≥ 2 Wochen nach der Behandlung und ohne anhaltenden Bedarf an Kortikosteroiden, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie oder CT-Scan) festgestellt wurde. während des Screening-Zeitraums. Jegliche Anwendung von Kortikosteroiden bei Hirnmetastasen muss ohne nachfolgendes Auftreten von Symptomen für ≥2 Wochen vor der ersten Studienmedikation abgesetzt worden sein. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirnstrahlentherapie, Strahlenchirurgie oder eine Kombination umfassen, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird. Patienten mit ZNS-Metastasen, die innerhalb von 1 Monat vor Tag 1 der Studienbehandlung durch neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie behandelt wurden, werden ausgeschlossen.
• Patienten mit Neuropathie Grad >1 oder Toxizität Grad >1 (außer Alopezie oder Anorexie) aufgrund einer vorherigen Therapie
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD1775 oder Cisplatin zurückzuführen sind.

• Teilnehmer, die die unten aufgeführten Medikamente, Substanzen oder Lebensmittel (z. B. Grapefruitsaft) erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt (siehe Abschnitt 5.4 für eine Liste der eingeschränkten Co-Medikamente):

  • verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel oder andere Produkte, von denen bekannt ist, dass sie empfindliche CYP3A4-Substrate oder CYP3A4-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite oder mäßige bis starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind, die nicht 2 Wochen vor Tag 1 der Dosierung abgesetzt und während der gesamten Behandlung ausgesetzt werden dürfen die Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. empfindliche Substrate von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder Substrate dieser Enzyme mit geringer therapeutischer Breite
  • Inhibitoren oder Substrate von P-gp
• Teilnehmer mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, dekompensierte Herzinsuffizienz – Klasse III oder IV der New York Heart Association (Anhang B), aktive Ischämie Herzerkrankungen, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierter Diabetes mellitus, Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre, die innerhalb der letzten 6 Monate diagnostiziert wurden, chronische Leber- oder Nierenerkrankungen oder schwere Unterernährung. Darüber hinaus sind Patienten nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie eine psychiatrische Erkrankung oder eine soziale Situation haben, die ihre Fähigkeit einschränken könnte, die Studienanforderungen zu erfüllen.
• Teilnehmer mit refraktärer Übelkeit und Erbrechen, chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder früheren signifikanten Darmresektionen, die eine angemessene Absorption von AZD1775 ausschließen würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD1775 ein Wee1-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist.
• Stillende oder stillende Frauen sind ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit AZD1775 besteht. Das Stillen sollte vor der Behandlung mit AZD1775 abgebrochen werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Bekanntermaßen HIV-positive Teilnehmer sind nicht teilnahmeberechtigt, da diese Teilnehmer einem erhöhten Risiko für tödliche Infektionen ausgesetzt sind, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Teilnehmer mit einem mittleren korrigierten QT-Intervall in Ruhe (insbesondere QTc berechnet nach der Fridericia-Formel [QTcF]) > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen, aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), die im Abstand von 2 bis 5 Minuten bei Studienbeginn durchgeführt wurden, oder angeboren Long-QT-Syndrom.