CISPLATIN + AZD-1775 Vid bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad invasiv bröstcancer, med sjukdom i stadium IV. Patienter utan patologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande sjukdom bör ha otvetydiga bevis på metastaser från fysisk undersökning eller röntgenutvärdering.

• Antingen måste den primära invasiva tumören och/eller metastasen vara trippelnegativ, definierad som:

  • dålig hormonreceptor, ER- och PR-negativ eller färgning som finns i
  • HER2-negativ: 0 eller 1+ av IHC, eller FISH
• Deltagarna måste ha minst en lesion som inte är inom ett tidigare utstrålat fält som är mätbart med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) enligt RECIST version 1.1. Benskador anses inte mätbara per definition. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Tidigare kemoterapi: Patienter kan ha fått 0-1 tidigare kemoterapeutisk regim för metastaserad bröstcancer och måste ha varit avstängd med kemoterapi i minst 21 dagar innan inskrivningen i studien. Antalet patienter med 0 tidigare kemoterapeutisk regim kommer att begränsas till maximalt n = 20.
• Tidigare biologisk behandling: Patienter måste ha avbrutit all biologisk behandling minst 21 dagar innan deltagande.
• Tidigare strålbehandling: Patienter kan ha fått tidigare strålbehandling i antingen metastaserande eller tidigt stadium. Strålbehandling måste avslutas minst 14 dagar innan studiedeltagandet och patienterna bör ha återhämtat sig från biverkningar av strålning till grad ≤1.
• Ålder ≥18
• ECOG-prestandastatus ≤1

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1500/mm3
  • Blodplättar ≥100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL ELLER uppmätt kreatininclearance (CrCl) ≥45 mL/min beräknat med Cockcroft-Gault-metoden ELLER 24-timmars uppmätt urin CrCl ≥45mL/min
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen. För patienter med dokumenterade levermetastaser, ASAT/ALT ≤ 5,0 gånger den övre normalgränsen.
• Patienter på bisfosfonater kan fortsätta att få bisfosfonatbehandling under studiebehandlingen.
• Tillgänglighet av ett vävnadsblock från initial bröstcancerdiagnos och/eller metastaserande återfall. Om ett vävnadsblock inte är tillgängligt kan 10-20 ofärgade objektglas tillhandahållas som ett alternativ. Om ofärgade objektglas kommer att tillhandahållas, bör de inte skickas förrän det specifikt begärts av DFCI-studiekoordinatorn. Om arkivtumörvävnad inte är tillgänglig kan en ny biopsi utföras.

• I det första steget av försöket måste minst 10 patienter med biopsitillgänglig sjukdom vara villiga att genomgå parade forskningsbiopsier. Dessa biopsier kommer att ske 5-48 timmar efter C1D1-cisplatindosen (dvs. C1D2 eller C1D3) och 5-8 timmar (+/- 24 timmar) efter den sista dosen av AZD1775 på C2D3. Den exakta tidpunkten för biopsi i förhållande till mottagandet av studiebehandling bör registreras korrekt.

  • Biopsier kan göras med lokalbedövning eller intravenös medveten sedering, enligt standardinstitutionella riktlinjer.
  • Forskningsbiopsier som kräver generell anestesi är inte tillåtna enligt detta protokoll om inte en biopsi tas samtidigt av kliniska skäl, enligt patientens behandlande läkare.
  • Patienter som genomgår ett försök till forskningsbiopsi under behandling och i vilka otillräcklig vävnad erhålls är fortfarande berättigade att fortsätta protokollbehandlingen. De kommer inte att behöva genomgå ett upprepat biopsiförsök.
  • Om doseringen försenas genom att placera biopsi utanför det tillåtna fönstret, bör biopsi schemaläggas för att vara inom fönstret. Om det inte är möjligt bör biopsi tas så nära fönstret som möjligt.
  • Finnålaspirat (FNA) är inte tillåtet
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening.

• Effekterna av AZD1775 på det växande mänskliga fostret är okända. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda förbättrade preventivmedel. Alla kvinnor anses vara i fertil ålder om de inte uppfyller något av följande kriterier vid screening:

  • Postmenopausal definierad som ålder ≥50 och amenorroisk i minst 12 månader ELLER Kvinnors ålder
  • Om kvinnor har dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi eller bilateral äggledarligation, anses de vara postmenopausala.
• Lämplig preventivmedel bör användas från tidpunkten för screening, under hela studiedeltagandet och i fyra månader efter den sista dosen av AZD1775. Acceptabla preventivmetoder inkluderar abstinens, tubal ligering, intrauterina anordningar och vasektomerad partner. Alla preventivmetoder (med undantag för total abstinens) bör användas i kombination med att den manliga sexpartnern använder kondom för samlag. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska deltagarna som behandlar läkare informeras omedelbart. Dessutom bör manliga patienter avstå från att donera spermier från början av doseringen till 6 månader efter avslutad behandling med AZD1775. Om manliga patienter vill skaffa barn bör de rådas att ordna frysning av spermieprover innan studiebehandlingen påbörjas.
• Deltagaren måste kunna svälja piller.
• Deltagaren kanske inte har en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sond eller får total parenteral nutrition (TPN).
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som får andra prövningsmedel inom 21 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Stora kirurgiska ingrepp
• Deltagare som har fått en tidigare hämmare av Wee1-kinasaktivitet
• Deltagare som tidigare fått platinakemoterapi
• Kända hjärnmetastaser som är obehandlade, symtomatiska eller kräver terapi för att kontrollera symtomen. Patienter med en historia av behandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade. Behandlade hjärnmetastaser definieras som sådana som inte har några tecken på progression i ≥ 1 månad efter behandling, eller blödning i ≥ 2 veckor efter behandling och inget pågående behov av kortikosteroider, vilket fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning (magnetisk resonanstomografi eller datortomografi) under visningsperioden. All kortikosteroidanvändning för hjärnmetastaser måste ha avbrutits utan efterföljande uppkomst av symtom i ≥2 veckor före det första studieläkemedlet. Behandling för hjärnmetastaser kan innefatta strålbehandling av hela hjärnan, strålkirurgi eller en kombination som bedöms lämplig av den behandlande läkaren. Patienter med CNS-metastaser som behandlats med neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi utförd inom 1 månad före dag 1 av studiebehandlingen kommer att exkluderas.
• Patienter med grad >1 neuropati eller grad >1 toxicitet (förutom alopeci eller anorexi) från tidigare behandling
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AZD1775 eller Cisplatin.

• Deltagare som får mediciner, substanser eller livsmedel (dvs grapefruktjuice) som anges nedan är inte berättigade (se avsnitt 5.4 för lista över begränsade samtidiga läkemedel):

  • receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara känsliga CYP3A4-substrat eller CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt index, eller för att vara måttliga till starka hämmare/inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas 2 veckor före dag 1 av doseringen och hållas in under hela doseringen. studien fram till 2 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet. känsliga substrat av CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller substrat av dessa enzymer med smalt terapeutiskt intervall
  • inhibitorer eller substrat för P-gp
• Deltagare som har en okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, kongestiv hjärtsvikt-New York Heart Association klass III eller IV (Bilaga B), aktiv ischemisk hjärtsjukdom, hjärtinfarkt under de senaste sex månaderna, okontrollerad diabetes mellitus, mag- eller tolvfingertarmssår som diagnostiserats under de senaste 6 månaderna, kronisk lever- eller njursjukdom eller allvarlig undernäring. Dessutom är patienter inte behöriga om de har en psykiatrisk sjukdom eller en social situation som kan begränsa deras förmåga att uppfylla studiekraven.
• Deltagare som har refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av AZD1775.
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom AZD1775 är ett Wee1-hämmande medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter.
• Ammande eller ammande kvinnor är uteslutna eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med AZD1775, amning bör avbrytas innan de behandlas med AZD1775. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Kända hiv-positiva deltagare är inte berättigade eftersom dessa deltagare löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Deltagare med genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (specifikt QTc beräknat med Fridericia-formeln [QTcF]) > 450 msek för män och > 470 msek för kvinnor, från 3 elektrokardiogram (EKG) utförda inom 2-5 minuters mellanrum vid studiestart, eller medfödd långt QT-syndrom.