CISPLATIN + AZD-1775 Ved brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet invasiv brystkreft, med stadium IV sykdom. Pasienter uten patologisk eller cytologisk bekreftelse på metastatisk sykdom bør ha utvetydige bevis på metastasering fra fysisk undersøkelse eller radiologisk evaluering.

• Enten den primære invasive svulsten og/eller metastasen må være trippelnegativ, definert som:

  • hormonreseptor dårlig, ER- og PR-negativ, eller farging tilstede i
  • HER2-negativ: 0 eller 1+ av IHC, eller FISH
• Deltakerne må ha minst én lesjon som ikke er innenfor et tidligere utstrålt felt som kan måles ved datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) per RECIST versjon 1.1. Benlesjoner anses ikke som målbare per definisjon. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Tidligere kjemoterapi: Pasienter kan ha mottatt 0-1 tidligere kjemoterapeutisk kur for metastatisk brystkreft og må ha vært utenfor behandling med kjemoterapi i minst 21 dager før de ble registrert i studien. Antall pasienter med 0 tidligere kjemoterapeutisk regime vil være begrenset til maksimalt n = 20.
• Tidligere biologisk behandling: Pasienter må ha avsluttet all biologisk behandling minst 21 dager før deltakelse.
• Tidligere strålebehandling: Pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling enten i metastatisk eller tidlig stadium. Strålebehandling må fullføres minst 14 dager før studiedeltakelse, og pasienter bør ha kommet seg etter uønskede effekter av stråling til grad ≤1.
• Alder ≥18
• ECOG-ytelsesstatus ≤1

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3
  • Blodplater ≥100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL ELLER målt kreatininclearance (CrCl) ≥45 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden ELLER 24-timers målt urin CrCl ≥45mL/min.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense. For pasienter med dokumenterte levermetastaser, ASAT/ALT ≤ 5,0 ganger øvre normalgrense.
• Pasienter på bisfosfonater kan fortsette å få bisfosfonatbehandling under studiebehandlingen.
• Tilgjengelighet av en vevsblokk fra første diagnose av brystkreft og/eller metastatisk residiv. Hvis en vevsblokk ikke er tilgjengelig, kan 10-20 ufargede objektglass leveres som et alternativ. Hvis ufargede lysbilder vil bli levert, bør de ikke sendes før spesifikt forespurt av DFCI-studiekoordinatoren. Hvis arkivert tumorvev ikke er tilgjengelig, kan en ny biopsi utføres.

• I den første fasen av forsøket må minst 10 pasienter med biopsi-tilgjengelig sykdom være villige til å gjennomgå parede forskningsbiopsier. Disse biopsiene vil skje 5-48 timer etter C1D1-cisplatindosen (dvs. C1D2 eller C1D3) og 5-8 timer (+/- 24 timer) etter siste dose av AZD1775 på C2D3. Det nøyaktige tidspunktet for biopsien i forhold til mottak av studiebehandling bør registreres nøyaktig.

  • Biopsier kan gjøres med lokalbedøvelse eller intravenøs bevisst sedasjon, i henhold til standard institusjonelle retningslinjer.
  • Forskningsbiopsier som krever generell anestesi er ikke tillatt i denne protokollen med mindre en biopsi tas samtidig av kliniske årsaker, etter pasientens behandlende leges vurdering.
  • Pasienter som gjennomgår et forsøk på forskningsbiopsi under behandling og som får utilstrekkelig vev, er fortsatt kvalifisert til å fortsette protokollbehandling. De vil ikke være pålagt å gjennomgå et gjentatt biopsiforsøk.
  • Hvis doseringen er forsinket ved å plassere biopsien utenfor det tillatte vinduet, bør biopsien omplanlegges til å være innenfor vinduet. Hvis det ikke er mulig, bør biopsien tas så nærme vinduet som mulig.
  • Finnålaspirater (FNA) er ikke tillatt
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening.

• Effekten av AZD1775 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke forbedrede prevensjonsmetoder. Alle kvinner anses å være i fertil alder med mindre de oppfyller ett av følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal definert som alder ≥50 og amenoréisk i minst 12 måneder ELLER kvinners alder
  • Hvis kvinner har dokumentasjon på irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering, anses de som postmenopausale.
• Passende prevensjon bør brukes fra tidspunktet for screening, gjennom hele varigheten av studiedeltakelsen og i fire måneder etter siste dose av AZD1775. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer abstinens, tubal ligering, intra-uterine enheter og vasektomisert partner. Alle prevensjonsmetoder (med unntak av total avholdenhet) bør brukes i kombinasjon med bruk av kondom av den mannlige seksualpartneren til samleie. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør deltakerne som behandler legen informeres umiddelbart. I tillegg bør mannlige pasienter avstå fra å donere sæd fra start av dosering til 6 måneder etter seponering av AZD1775. Hvis mannlige pasienter ønsker å få barn, bør de rådes til å sørge for frysing av sædprøver før studiebehandlingen starter.
• Deltaker må kunne svelge piller.
• Det kan hende at deltakeren ikke har en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller får total parenteral ernæring (TPN).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som får andre undersøkelsesmidler innen 21 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Store kirurgiske inngrep
• Deltakere som har mottatt en tidligere hemmer av Wee1-kinaseaktivitet
• Deltakere som tidligere har fått platinakjemoterapi
• Kjente hjernemetastaser som er ubehandlet, symptomatiske eller krever behandling for å kontrollere symptomene. Pasienter med en historie med behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert. Behandlede hjernemetastaser er definert som de som ikke har tegn på progresjon i ≥ 1 måned etter behandling, eller blødninger i ≥ 2 uker etter behandling og ingen pågående behov for kortikosteroider, som konstatert ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (magnetisk resonansavbildning eller CT-skanning) i løpet av visningsperioden. Enhver bruk av kortikosteroider for hjernemetastaser må ha blitt avbrutt uten påfølgende opptreden av symptomer i ≥2 uker før det første studiemedikamentet. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling av hele hjernen, strålekirurgi eller en kombinasjon som anses hensiktsmessig av den behandlende legen. Pasienter med CNS-metastaser behandlet med nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi utført innen 1 måned før dag 1 av studiebehandlingen vil bli ekskludert.
• Pasienter med grad >1 nevropati eller grad >1 toksisitet (unntatt alopecia eller anoreksi) fra tidligere behandling
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AZD1775 eller Cisplatin.

• Deltakere som mottar medisiner, stoffer eller matvarer (dvs. grapefruktjuice) oppført nedenfor er ikke kvalifiserte (se avsnitt 5.4 for liste over begrensede samtidige medisiner):

  • reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være sensitive CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med en smal terapeutisk indeks, eller å være moderate til sterke hemmere/induktorer av CYP3A4 som ikke kan seponeres 2 uker før dag 1 av dosering og holdes tilbake gjennom hele studien til 2 uker etter siste dose av studiemedikamentet. sensitive substrater av CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, eller substrater av disse enzymene med et smalt terapeutisk område
  • inhibitorer eller substrater av P-gp
• Deltakere som har en ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, kongestiv hjertesvikt-New York Heart Association klasse III eller IV (vedlegg B), aktiv iskemisk hjertesykdom, hjerteinfarkt i løpet av de siste seks månedene, ukontrollert diabetes mellitus, magesår eller duodenalsår diagnostisert i løpet av de siste 6 månedene, kronisk lever- eller nyresykdom eller alvorlig underernæring. I tillegg er pasienter ikke kvalifisert dersom de har en psykiatrisk sykdom eller en sosial situasjon som kan begrense deres mulighet til å overholde studiekravene.
• Deltakere som har refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD1775.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AZD1775 er et Wee1-hemmermiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter.
• Ammende eller ammende kvinner er ekskludert fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med AZD1775, amming bør avbrytes før de behandles med AZD1775. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Kjente HIV-positive deltakere er ikke kvalifiserte fordi disse deltakerne har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Deltaker med gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (spesifikt QTc beregnet ved hjelp av Fridericia-formelen [QTcF]) > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner, fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) utført med 2-5 minutters mellomrom ved studiestart, eller medfødt langt QT-syndrom.