CISPLATINO + AZD-1775 en cáncer de mama

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad en estadio IV. Los pacientes sin confirmación patológica o citológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis a partir del examen físico o la evaluación radiológica.

• El tumor invasivo primario y/o la metástasis deben ser triple negativos, definidos como:

  • receptor de hormonas pobre, ER- y PR-negativo, o tinción presente en
  • HER2 negativo: 0 o 1+ por IHC o FISH
• Los participantes deben tener al menos una lesión que no se encuentre dentro de un campo previamente radiado que se pueda medir mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según RECIST versión 1.1. Las lesiones óseas no se consideran medibles por definición. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Quimioterapia previa: los pacientes pueden haber recibido 0-1 régimen quimioterapéutico previo para el cáncer de mama metastásico y deben haber estado fuera del tratamiento con quimioterapia durante al menos 21 días antes de la inscripción en el estudio. El número de pacientes con 0 régimen quimioterápico previo se limitará a un máximo de n = 20.
• Terapia biológica previa: los pacientes deben haber interrumpido toda la terapia biológica al menos 21 días antes de la participación.
• Radioterapia previa: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa en el entorno metastásico o en etapa temprana. La radioterapia debe completarse al menos 14 días antes de la participación en el estudio y los pacientes deben haberse recuperado de los efectos adversos de la radiación hasta un grado ≤1.
• Edad ≥18
• Estado funcional ECOG ≤1

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3
  • Plaquetas ≥100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dl O aclaramiento de creatinina medido (CrCl) ≥45 ml/min calculado mediante el método de Cockcroft-Gault O CrCl medido en orina de 24 horas ≥45 ml/min
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad. Para pacientes con metástasis hepáticas documentadas, AST/ALT ≤ 5,0 veces el límite superior normal.
• Los pacientes que toman bisfosfonatos pueden continuar recibiendo terapia con bisfosfonatos durante el tratamiento del estudio.
• Disponibilidad de un bloque de tejido desde el diagnóstico inicial de cáncer de mama y/o recurrencia metastásica. Si no se dispone de un bloque de tejido, se pueden proporcionar de 10 a 20 portaobjetos sin teñir como alternativa. Si se van a proporcionar portaobjetos sin teñir, no deben enviarse hasta que el coordinador del estudio de DFCI lo solicite específicamente. Si no se dispone de tejido tumoral de archivo, se puede realizar una biopsia nueva.

• En la primera etapa del ensayo, al menos 10 pacientes con enfermedad accesible para biopsia deben estar dispuestos a someterse a biopsias de investigación pareadas. Estas biopsias se realizarán de 5 a 48 horas después de la dosis de cisplatino C1D1 (es decir, C1D2 o C1D3) y 5-8 horas (+/- 24 horas) después de la última dosis de AZD1775 en C2D3. El momento exacto de la biopsia en relación con la recepción del tratamiento del estudio debe registrarse con precisión.

  • Las biopsias se pueden realizar con anestesia local o sedación consciente intravenosa, de acuerdo con las pautas institucionales estándar.
  • Las biopsias de investigación que requieren anestesia general no están permitidas en este protocolo a menos que se obtenga una biopsia simultáneamente por razones clínicas, a juicio del médico tratante de los pacientes.
  • Los pacientes que se someten a un intento de biopsia de investigación durante el tratamiento y en quienes se obtiene tejido inadecuado aún son elegibles para continuar con la terapia del protocolo. No será necesario que se sometan a un nuevo intento de biopsia.
  • Si la dosificación se retrasa colocando la biopsia fuera de la ventana permitida, la biopsia debe reprogramarse para estar dentro de la ventana. Si no es factible, la biopsia debe obtenerse lo más cerca posible de la ventana.
  • No se permiten aspiraciones con aguja fina (FNA)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección.

• Se desconocen los efectos de AZD1775 en el feto humano en desarrollo. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos mejorados. Todas las mujeres se consideran en edad fértil a menos que cumplan uno de los siguientes criterios en la selección:

  • Posmenopáusica definida como edad ≥50 y amenorreica durante al menos 12 meses O Edad de las mujeres
  • Si las mujeres tienen documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral, se las considera posmenopáusicas.
• Se debe utilizar un método anticonceptivo adecuado desde el momento de la selección, durante la participación en el estudio y durante cuatro meses después de la última dosis de AZD1775. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen abstinencia, ligadura de trompas, dispositivos intrauterinos y pareja vasectomizada. Todos los métodos anticonceptivos (a excepción de la abstinencia total) deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de la pareja sexual masculina para las relaciones sexuales. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, se debe informar de inmediato al médico tratante de los participantes. Además, los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de suspender AZD1775. Si los pacientes varones desean engendrar hijos, se les debe recomendar que coordinen la congelación de las muestras de esperma antes del inicio del tratamiento del estudio.
• El participante debe poder tragar pastillas.
• Es posible que el participante no tenga una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) ni reciba nutrición parenteral total (TPN).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimientos quirúrgicos mayores
• Participantes que han recibido un inhibidor previo de la actividad de la quinasa Wee1
• Participantes que han recibido quimioterapia previa con platino
• Metástasis cerebrales conocidas que no se tratan, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas. Los pacientes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles. Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no tienen evidencia de progresión durante ≥ 1 mes después del tratamiento, o hemorragia durante ≥ 2 semanas después del tratamiento y sin requerimiento continuo de corticosteroides, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (imágenes por resonancia magnética o tomografía computarizada) durante el período de selección. Cualquier uso de corticosteroides para metástasis cerebrales debe haberse interrumpido sin la aparición posterior de síntomas durante ≥2 semanas antes del primer fármaco del estudio. El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante. Se excluirán los pacientes con metástasis del SNC tratados mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral realizada dentro de 1 mes antes del día 1 del tratamiento del estudio.
• Pacientes con neuropatía de grado >1 o toxicidad de grado >1 (excepto alopecia o anorexia) por terapia previa
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD1775 o Cisplatino.

• Los participantes que reciben cualquiera de los medicamentos, sustancias o alimentos (es decir, jugo de toronja) enumerados a continuación no son elegibles (consulte la Sección 5.4 para ver la lista de medicamentos concomitantes restringidos):

  • medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sustratos sensibles de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, o que son inhibidores/inductores moderados a fuertes de CYP3A4 que no se pueden suspender 2 semanas antes del Día 1 de dosificación y retener durante todo el el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. sustratos sensibles de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, o sustratos de estas enzimas con rango terapéutico estrecho
  • inhibidores o sustratos de P-gp
• Los participantes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otros, infección en curso o activa, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (Apéndice B), enfermedad isquémica activa cardiopatía, infarto de miocardio en los últimos seis meses, diabetes mellitus no controlada, úlcera gástrica o duodenal diagnosticada en los últimos 6 meses, enfermedad hepática o renal crónica o desnutrición grave. Además, los pacientes no son elegibles si tienen una enfermedad psiquiátrica o una situación social que podría limitar su capacidad para cumplir con los requisitos del estudio.
• Participantes que tienen náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o una resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de AZD1775.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD1775 es un agente inhibidor de Wee1 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos.
• Las mujeres lactantes o lactantes están excluidas porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD1775, se debe interrumpir la lactancia antes de recibir tratamiento con AZD1775. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los participantes que se sabe que son VIH positivos no son elegibles porque estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando son tratados con terapia supresora de la médula ósea.
• Participante con intervalo QT medio corregido en reposo (específicamente QTc calculado usando la fórmula de Fridericia [QTcF]) > 450 mseg para hombres y > 470 mseg para mujeres, a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) realizados con 2 a 5 minutos de diferencia al ingreso al estudio, o congénito síndrome de QT largo.