CISPLATIN + AZD-1775 no câncer de mama

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente, com doença em estágio IV. Pacientes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase a partir do exame físico ou avaliação radiológica.

• O tumor invasivo primário e/ou a metástase devem ser triplo-negativos, definidos como:

  • receptor de hormônio pobre, ER e PR negativo, ou coloração presente em
  • HER2-negativo: 0 ou 1+ por IHC ou FISH
• Os participantes devem ter pelo menos uma lesão que não esteja dentro de um campo previamente irradiado que seja mensurável em tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de acordo com RECIST versão 1.1. As lesões ósseas não são consideradas mensuráveis ​​por definição. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Quimioterapia prévia: Os pacientes podem ter recebido 0-1 regime quimioterápico anterior para câncer de mama metastático e devem ter estado sem tratamento com quimioterapia por pelo menos 21 dias antes da inclusão no estudo. O número de pacientes com 0 esquema quimioterápico anterior será limitado a um máximo de n = 20.
• Terapia biológica anterior: Os pacientes devem ter descontinuado toda a terapia biológica pelo menos 21 dias antes da participação.
• Radioterapia prévia: Os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia tanto no cenário metastático quanto no estágio inicial. A radioterapia deve ser concluída pelo menos 14 dias antes da participação no estudo e os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos adversos da radiação em grau ≤1.
• Idade ≥18
• Estado de desempenho ECOG ≤1

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm3
  • Plaquetas ≥100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina Total ≤ 1,5 mg/dL
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL OU depuração de creatinina medida (CrCl) ≥45 mL/min, conforme calculado pelo método Cockcroft-Gault OU CrCl urinário medido em 24 horas ≥45mL/min
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal. Para pacientes com metástases hepáticas documentadas, AST/ALT ≤ 5,0 vezes o limite superior do normal.
• Os pacientes em uso de bisfosfonatos podem continuar recebendo terapia com bisfosfonatos durante o tratamento do estudo.
• Disponibilidade de um bloco de tecido desde o diagnóstico inicial de câncer de mama e/ou recorrência metastática. Se um bloco de tecido não estiver disponível, 10-20 lâminas não coradas podem ser fornecidas como alternativa. Se forem fornecidas lâminas não coradas, elas não devem ser enviadas até que sejam especificamente solicitadas pelo coordenador do estudo do DFCI. Se o tecido tumoral de arquivo não estiver disponível, uma nova biópsia pode ser realizada.

• Na primeira fase do estudo, pelo menos 10 pacientes com doença acessível por biópsia devem estar dispostos a se submeter a biópsias de pesquisa pareadas. Essas biópsias ocorrerão 5-48 horas após a dose de cisplatina C1D1 (ou seja, C1D2ou C1D3) e 5-8hrs (+/- 24hrs) após a última dose de AZD1775 em C2D3. O momento exato da biópsia em relação ao recebimento do tratamento do estudo deve ser registrado com precisão.

  • As biópsias podem ser feitas com anestesia local ou sedação intravenosa consciente, de acordo com as diretrizes institucionais padrão.
  • Biópsias de pesquisa que requerem anestesia geral não são permitidas neste protocolo, a menos que uma biópsia esteja sendo obtida simultaneamente por razões clínicas, a critério do médico assistente do paciente.
  • Os pacientes submetidos a uma tentativa de biópsia de pesquisa durante o tratamento e nos quais foi obtido tecido inadequado ainda são elegíveis para continuar a terapia de protocolo. Eles não serão obrigados a passar por uma nova tentativa de biópsia.
  • Se a dosagem for atrasada colocando a biópsia fora da janela permitida, a biópsia deve ser reagendada para estar dentro da janela. Se não for possível, a biópsia deve ser obtida o mais próximo possível da janela.
  • Aspiração por agulha fina (PAAF) não é permitida
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem.

• Os efeitos do AZD1775 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos de contracepção aprimorados. Todas as mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que preencham um dos seguintes critérios na triagem:

  • Pós-menopausa definida como idade ≥50 e amenorreica por pelo menos 12 meses OU Idade das mulheres
  • Se as mulheres tiverem documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral ou laqueadura bilateral, elas são consideradas pós-menopáusicas.
• A contracepção adequada deve ser usada desde o momento da triagem, durante toda a duração da participação no estudo e por quatro meses após a última dose de AZD1775. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem abstinência, laqueadura tubária, dispositivos intra-uterinos e parceiro vasectomizado. Todos os métodos contraceptivos (com exceção da abstinência total) devem ser usados ​​em combinação com o uso de preservativo pelo parceiro sexual masculino nas relações sexuais. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, o médico assistente dos participantes deve ser informado imediatamente. Além disso, os pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma desde o início da dosagem até 6 meses após a descontinuação do AZD1775. Se os pacientes do sexo masculino desejarem ter filhos, eles devem ser aconselhados a providenciar o congelamento de amostras de esperma antes do início do tratamento do estudo.
• O participante deve ser capaz de engolir comprimidos.
• O participante não pode ter um tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) ou receber nutrição parenteral total (TPN).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que estão recebendo qualquer outro agente experimental dentro de 21 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Principais procedimentos cirúrgicos
• Participantes que receberam um inibidor anterior da atividade da quinase Wee1
• Participantes que receberam quimioterapia de platina anteriormente
• Metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, são sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas. Pacientes com histórico de metástases tratadas no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis. Metástases cerebrais tratadas são definidas como aquelas sem evidência de progressão por ≥ 1 mês após o tratamento, ou hemorragia por ≥ 2 semanas após o tratamento e sem necessidade contínua de corticosteroides, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) durante o período de triagem. Qualquer uso de corticosteroide para metástases cerebrais deve ter sido descontinuado sem o aparecimento subsequente de sintomas por ≥2 semanas antes do primeiro medicamento do estudo. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total, radiocirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente. Os pacientes com metástases do SNC tratados por ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral realizada 1 mês antes do dia 1 do tratamento do estudo serão excluídos.
• Pacientes com neuropatia de grau > 1 ou toxicidade de grau > 1 (exceto alopecia ou anorexia) de terapia anterior
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AZD1775 ou Cisplatina.

• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos, substâncias ou alimentos (ou seja, suco de toranja) listados abaixo são inelegíveis (consulte a Seção 5.4 para obter a lista de co-medicações restritas):

  • medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem substratos sensíveis do CYP3A4 ou substratos do CYP3A4 com um índice terapêutico estreito, ou inibidores/indutores moderados a fortes do CYP3A4 que não podem ser descontinuados 2 semanas antes do Dia 1 de dosagem e suspensos durante todo o estudo até 2 semanas após a última dose do medicamento do estudo. substratos sensíveis de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou substratos dessas enzimas com faixa terapêutica estreita
  • inibidores ou substratos de P-gp
• Participantes que tenham uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (Apêndice B), isquemia ativa doença cardíaca, infarto do miocárdio nos últimos seis meses, diabetes mellitus não controlada, ulceração gástrica ou duodenal diagnosticada nos últimos 6 meses, doença hepática ou renal crônica ou desnutrição grave. Além disso, os pacientes são inelegíveis se tiverem uma doença psiquiátrica ou uma situação social que possa limitar sua capacidade de cumprir os requisitos do estudo.
• Participantes com náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de AZD1775.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o AZD1775 é um agente inibidor de Wee1 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos.
• Mulheres lactantes ou lactantes são excluídas porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AZD1775. A amamentação deve ser descontinuada antes de ser tratada com AZD1775. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Participantes HIV-positivos conhecidos são inelegíveis porque esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Participante com intervalo QT médio corrigido em repouso (especificamente QTc calculado usando a fórmula Fridericia [QTcF]) > 450 mseg para homens e > 470 mseg para mulheres, de 3 eletrocardiogramas (ECGs) realizados dentro de 2-5 minutos de intervalo na entrada do estudo, ou congênito síndrome do QT longo.