CISPLATIN + AZD-1775 rintasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä, jolla on vaiheen IV sairaus. Potilailla, joilla ei ole patologista tai sytologista vahvistusta metastasoituneelle taudille, tulee olla yksiselitteisiä todisteita etäpesäkkeistä fyysisen tutkimuksen tai radiologisen arvioinnin perusteella.

• Joko primaarisen invasiivisen kasvaimen ja/tai etäpesäkkeen on oltava kolminkertaisesti negatiivinen, määriteltynä seuraavasti:

  • hormonireseptori huono, ER- ja PR-negatiivinen tai värjäytynyt
  • HER2-negatiivinen: 0 tai 1+ IHC:n tai FISH:n mukaan
• Osallistujilla on oltava vähintään yksi leesio, joka ei ole aiemmin säteilytetyssä kentässä, joka on mitattavissa tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) RECIST-version 1.1 mukaan. Luuvaurioita ei pidetä määritelmän mukaan mitattavissa. Katso osa 11 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista.
• Aikaisempi kemoterapia: Potilaat ovat saaneet olla saaneet 0–1 aiempaa kemoterapeuttista hoitoa metastasoituneen rintasyövän vuoksi, ja heidän on täytynyt olla poissa kemoterapiasta vähintään 21 päivää ennen tutkimukseen osallistumista. Niiden potilaiden määrä, joilla on 0 aiempaa kemoterapeuttista hoitoa, rajoitetaan enintään n = 20:een.
• Aikaisempi biologinen hoito: Potilaiden on oltava lopettaneet kaikki biologiset hoidot vähintään 21 päivää ennen osallistumista.
• Aikaisempi sädehoito: Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa sädehoitoa joko metastasoituneena tai alkuvaiheessa. Sädehoito on saatava päätökseen vähintään 14 päivää ennen tutkimukseen osallistumista, ja potilaiden tulee olla toipuneet säteilyn haittavaikutuksista asteeseen ≤1.
• Ikä ≥18
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm3
  • Verihiutaleet ≥100 000/mm3
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl
  • Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​mg/dL TAI mitattu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥45 ml/min Cockcroft-Gault-menetelmällä laskettuna TAI 24 tunnin mitattu virtsan CrCl ≥45 ml/min
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja. Potilailla, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja, ASAT/ALT ≤ 5,0 kertaa normaalin yläraja.
• Bisfosfonaatteja käyttävät potilaat voivat jatkaa bisfosfonaattihoitoa tutkimushoidon aikana.
• Kudoslohkon saatavuus alkuperäisestä rintasyövän diagnoosista ja/tai metastaattisen uusiutumisen jälkeen. Jos kudosblokkia ei ole saatavilla, vaihtoehtona voidaan toimittaa 10-20 värjäämätöntä objektilasia. Jos toimitetaan värjäämättömiä objektilaseja, niitä ei tule lähettää ennen kuin DFCI-tutkimuksen koordinaattori pyytää sitä erikseen. Jos arkistoitua kasvainkudosta ei ole saatavilla, voidaan tehdä uusi biopsia.

• Kokeilun ensimmäisessä vaiheessa vähintään 10 potilasta, joilla on biopsialla mahdollista sairautta, on oltava valmis paritutkimukseen. Nämä biopsiat otetaan 5-48 tuntia C1D1-sisplatiiniannoksen jälkeen (ts. C1D2 tai C1D3) ja 5-8 tuntia (+/- 24 tuntia) viimeisen AZD1775-annoksen jälkeen C2D3:lla. Biopsian tarkka ajankohta suhteessa tutkimushoidon saamiseen on kirjattava tarkasti.

  • Biopsiat voidaan tehdä paikallispuudutuksessa tai suonensisäisellä tajuissaan sedaatiolla laitosten standardiohjeiden mukaisesti.
  • Tutkimusbiopsiat, jotka vaativat yleisanestesiaa, eivät ole sallittuja tässä protokollassa, ellei biopsiaa oteta samanaikaisesti kliinisistä syistä potilaiden hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.
  • Potilaat, joille yritetään ottaa hoidon aikana tutkimusbiopsia ja joilta on saatu riittämätöntä kudosta, ovat edelleen oikeutettuja jatkamaan protokollahoitoa. Heiltä ei vaadita toistuvaa biopsiayritystä.
  • Jos annostelu viivästyy ja biopsia asetetaan sallitun ikkunan ulkopuolelle, biopsia on ajoitettava uudelleen ikkunan sisäpuolelle. Jos se ei ole mahdollista, biopsia tulee ottaa mahdollisimman läheltä ikkunaa.
  • Hienot neulaaspiraatiot (FNA) eivät ole sallittuja
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa.

• AZD1775:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava tehostettujen ehkäisymenetelmien käyttöön. Kaikkien naisten katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he täytä jotakin seuraavista kriteereistä seulonnassa:

  • Postmenopausaaliseksi määritelty ikä ≥50 ja amenorrea vähintään 12 kuukautta TAI naisten ikä
  • Jos naisilla on todisteita peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla tai molemminpuolisella munanjohtimien sidotuksella, heidän katsotaan olevan postmenopausaalisia.
• Asianmukaista ehkäisyä tulee käyttää seulonnasta lähtien, koko tutkimukseen osallistumisen ajan ja neljän kuukauden ajan viimeisen AZD1775-annoksen jälkeen. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat raittius, munanjohtimien ligaation, kohdunsisäiset laitteet ja kumppani, jolle on tehty vasektomia. Kaikkia ehkäisymenetelmiä (täydellistä pidättymistä lukuun ottamatta) tulee käyttää yhdessä miespuolisen seksikumppanin kondomin kanssa yhdynnässä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, osallistujia hoitavalle lääkärille tulee ilmoittaa asiasta välittömästi. Lisäksi miespotilaiden on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä annostelun alusta 6 kuukautta AZD1775-hoidon lopettamisen jälkeen. Jos miespotilaat haluavat synnyttää lapsia, heitä tulee neuvoa järjestämään siittiönäytteiden jäädyttäminen ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Osallistujan tulee kyetä nielemään pillereitä.
• Osallistujalla ei välttämättä ole perkutaanista endoskooppista gastrostomia (PEG) letkua tai hän saa täydellistä parenteraalista ravintoa (TPN).
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita 21 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Tärkeimmät kirurgiset toimenpiteet
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin Wee1-kinaasiaktiivisuuden estäjää
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin platinakemoterapiaa
• Tunnetut aivometastaasit, jotka ovat hoitamattomia, oireellisia tai vaativat hoitoa oireiden hallitsemiseksi. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia. Hoidetut aivometastaasit määritellään sellaisiksi, joilla ei ole merkkejä etenemisestä ≥ 1 kuukauteen hoidon jälkeen tai verenvuotoa ≥ 2 viikkoon hoidon jälkeen ja joilla ei ole jatkuvaa tarvetta kortikosteroideille kliinisen tutkimuksen ja aivokuvauksen (magneettikuvaus tai TT-skannaus) perusteella. seulontajakson aikana. Kaikki kortikosteroidien käyttö aivometastaaseihin on täytynyt lopettaa ilman myöhempiä oireita ≥ 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä. Aivometastaasien hoitoon voi kuulua kokoaivojen sädehoito, radiokirurgia tai yhdistelmä hoitavan lääkärin sopivaksi katsomana. Potilaat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka on hoidettu neurokirurgisella resektiolla tai aivobiopsialla, joka on tehty 1 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon päivää 1, suljetaan pois.
• Potilaat, joilla on aiemman hoidon aste >1 neuropatia tai aste >1 toksisuus (paitsi hiustenlähtö tai anoreksia)
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin AZD1775 tai sisplatiini.

• Osallistujat, jotka saavat alla lueteltuja lääkkeitä, aineita tai elintarvikkeita (eli greippimehua), eivät ole tukikelpoisia (katso kohdasta 5.4 luettelo rajoitetuista rinnakkaislääkkeistä):

  • reseptilääkkeet tai reseptivapaat lääkkeet tai muut tuotteet, joiden tiedetään olevan herkkiä CYP3A4-substraatteja tai CYP3A4-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, tai kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A4:n estäjiä/indusoijia, joita ei voida keskeyttää 2 viikkoa ennen ensimmäistä annostuspäivää ja pidättäytyä koko ajan tutkimuksessa 2 viikkoa viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. herkät CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-substraatit tai näiden entsyymien substraatit, joilla on kapea terapeuttinen alue
  • P-gp:n estäjät tai substraatit
• Osallistujat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta - New York Heart Associationin luokka III tai IV (liite B), aktiivinen iskeeminen sydänsairaus, sydäninfarkti viimeisen kuuden kuukauden aikana, hallitsematon diabetes mellitus, maha- tai pohjukaissuolihaava, joka on diagnosoitu viimeisen 6 kuukauden aikana, krooninen maksa- tai munuaissairaus tai vakava aliravitsemus. Lisäksi potilaat eivät kelpaa, jos heillä on psykiatrinen sairaus tai sosiaalinen tilanne, joka voi rajoittaa heidän kykyään täyttää tutkimusvaatimukset.
• Osallistujat, joilla on pahoinvointi ja oksentelu, krooninen maha-suolikanavan sairaus tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi AZD1775:n riittävän imeytymisen.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska AZD1775 on Wee1-inhibiittori, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia.
• Imettävät tai imettävät naiset eivät kuulu, koska imettävillä imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski äidin hoidosta AZD1775:llä. Imetys on lopetettava ennen AZD1775-hoitoa. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Tunnetut HIV-positiiviset osallistujat eivät ole tukikelpoisia, koska heillä on suurempi riski saada tappavia infektioita, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Osallistuja, jonka keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (erityisesti QTc laskettuna Friderician kaavalla [QTcF]) > 450 ms miehillä ja > 470 ms naisilla, kolmesta EKG:stä, jotka tehtiin 2–5 minuutin välein tutkimukseen saapuessa, tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.