CiPA 1 期心电图生物标志物验证研究
2020年1月15日 更新者：Food and Drug Administration (FDA)
综合体外致心律失常试验 (CiPA) 临床 1 期心电图生物标志物验证研究（CiPA 1 期心电图生物标志物研究）
本研究将评估 1 期临床药理学研究中心电图 QTc 和 J-Tpeakc 间期的暴露反应分析是否可用于确认主要阻断由人类 ether-à-go-go 相关基因编码的钾通道的药物(hERG) 具有近似等效的晚期钠和/或钙阻滞（“平衡离子通道”药物）不会导致 J-Tpeakc 延长，并且主要阻断 hERG 而没有晚期钠或 L 型钙电流阻滞的药物（“主要 hERG”药物）导致 QTc 延长。
研究概览
详细说明
本研究将评估 1 期临床药理学研究中心电图 QTc 和 J-Tpeakc 间期的暴露反应分析是否可用于确认“平衡离子通道”药物不会导致 J-Tpeakc 延长以及“主要 hERG”药物导致QTc 延长。 本临床研究由两部分组成：50 名受试者的平行部分（第 1 部分）和 10 名受试者的交叉部分（第 2 部分）。 将招募多达 74 名健康受试者（包括 14 名潜在替代受试者）。
第 1 部分将是一项双盲、随机、安慰剂对照、1 期平行设计，以评估 4 种上市药物和 1 种安慰剂对 50 名健康受试者的 QTc 和 J-Tpeakc 间期的影响。 将使用类似于单次或多次递增剂量 (SAD/MAD) 1 期研究的平行设计，这将导致在连续 3 天的 1 个时期内，将每种研究药物给药于 10 名受试者，安慰剂给药于 10 名受试者，以达到低和高药物暴露。
第 2 部分将是双盲、随机、2 周期交叉设计，以评估 hERG 阻滞（多非利特）与钙阻滞（地尔硫卓）对 10 名健康受试者在第 1、2 天、第 3 天（第 1 期）和第 8、9 和 10 天（第 2 期）。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
60
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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-
Wisconsin
-
West Bend、Wisconsin、美国、53095
- Spaulding Clinical Research
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 至 46年 (成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 在执行任何与研究相关的程序之前，受试者根据国家法规（例如，健康保险携带和责任法案 [HIPAA] 授权）签署机构审查委员会 (IRB) 批准的书面知情同意书和隐私语言。
- 受试者是一名健康的男性或女性，年龄在 18 至 50 岁（含）之间，体重至少为 50 公斤（110 磅）并且在筛选时体重指数为 18 至 30 公斤/平方米（含）。
- 受试者在筛选时具有正常的病史发现、临床实验室结果、生命体征测量、12 导联心电图结果和体格检查结果，或者如果异常，则认为异常不具有临床意义（由研究者或指定人员确定和记录）。
- 女性受试者将绝经至少 2 年、手术绝育或采用 2 种高效的节育方法（由研究者或指定人员确定；其中一种方法必须是屏障技术）。
- 女性受试者在参加研究之前不得怀孕或哺乳。
- 男性或女性受试者必须同意从筛选到最后一剂研究药物后 30 天采用 2 种高效的节育方法（由研究者或指定人员确定；其中一种方法必须是屏障技术）。
- 受试者极有可能（由研究者确定）遵守方案规定的程序并完成研究。
排除标准：
受试者在筛选或检查时有安全的 12 导联心电图结果，并有以下任何异常的证据：
- 使用 Fridericia 校正的 QTc (QTcF) >430 毫秒
- PR 间期 >220 毫秒或 <120 毫秒
- QRS 持续时间 >110 毫秒
- 二度或三度房室传导阻滞
- 完全性左或右束支传导阻滞或不完全性右束支传导阻滞
- 心率 <50 次或 >90 次/分钟
- 病理性 Q 波（定义为 Q 波 >40 毫秒）
- 心室预激
- 受试者在筛选时的 3 小时 Holter ECG 中有超过 12 次异位搏动。
- 受试者有不明原因晕厥、结构性心脏病、长 QT 综合征、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、不明原因心律失常、尖端扭转型室性心动过速、室性心动过速或植入起搏器或植入式除颤器的病史。 如果有长 QT 综合征的家族史（遗传证明或近亲因年轻时心脏病原因猝死提示）或 Brugada 综合征，也将排除受试者。
- 受试者有任何临床显着（由研究者确定）心血管、皮肤病、内分泌、胃肠道、血液、肝脏、免疫、代谢、神经、精神病、肺、肾、泌尿和/或其他重大疾病的病史或当前证据或恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。 在与医疗监督员讨论后，研究者可能允许这些标准的例外情况（例如，胆囊切除术、儿童哮喘）。
- 受试者有胸外科手术史。
- 受试者患有任何可能影响研究药物吸收的疾病（例如，胃切除术、克罗恩病、肠易激综合征）。
- 受试者的皮肤状况可能会影响 ECG 电极的放置。
- 对象是一名植入了乳房的女性。
- 受试者在筛选或入住时的实验室测试结果超出了临床实验室提供的参考范围，并被认为具有临床意义（由研究者或指定人员确定和记录）。
- 根据临床实验室提供的参考范围的下限，受试者在筛选或入住时的实验室测试结果表明低钾血症、低钙血症或低镁血症。
- 受试者在筛选或入住时的实验室测试结果是 >2 × 丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶的正常上限 (ULN)，>1.5 × ULN 的胆红素，或 >1.5 × ULN 的肌酐。
- 受试者在筛查人类免疫缺陷病毒 I 或 II 抗体、丙型肝炎病毒抗体或乙型肝炎表面抗原时的检测结果呈阳性。
- 受试者在筛选或入住时的平均收缩压 <100 或 >140 mmHg 或平均舒张压 <50 或 >90 mmHg。 在受试者仰卧休息至少 5 分钟后，将一式三份测量血压。
- 受试者已知对任何研究药物或相关化合物过敏。
- 受试者在给药前 48 小时内饮用过酒精、含黄嘌呤的产品（例如，茶、咖啡、巧克力、可乐）、咖啡因、葡萄柚或葡萄柚汁，或者预计在整个研究期间无法戒除这些产品。
- 受试者在筛选前 6 周内使用过含尼古丁的产品（例如，香烟、雪茄、咀嚼烟草、鼻烟）（自我报告）。
- 受试者无法忍受受控、安静的学习行为环境，包括避免在预先指定的时间点（例如，在提取心电图之前和期间）可能引起兴奋、情绪紧张或觉醒的音乐、电视、电影、游戏和活动视窗）。
- 受试者不愿意遵守研究规则，包括特定于研究的饮食，试图在指定时间排尿（例如，在心电图提取窗口之前），在指定时间保持安静、清醒、不分心、一动不动和仰卧，并避免剧烈运动遵医嘱。
- 受试者在筛选前 6 个月内有每周饮用超过 14 单位酒精饮料的历史，在筛选前 2 年内有酗酒或药物/化学品/药物滥用史（注意：1 单位 = 12 盎司啤酒，4盎司葡萄酒，或 1 盎司烈酒/烈性酒），或在筛查或入住时酒精或滥用药物检测结果呈阳性。
- 受试者在 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用过任何处方药或非处方药（包括阿司匹林或非甾体抗炎药 [NSAIDs]，不包括口服避孕药和对乙酰氨基酚），或在首次服用前 28 天内使用过补充和替代药物研究药物的剂量。
- 受试者目前正在参加研究药物的另一项临床研究，或者在 30 天或化合物的 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过任何研究药物的治疗。
- 受试者有任何严重失血，捐献了 1 个单位（450 毫升）或更多的血液，或在 60 天内接受过任何血液或血液制品的输注，或在入住前 7 天内捐献过血浆。
- 受试者有任何其他妨碍他或她参与研究的情况（由研究者确定）。
- 受试者不愿进行基因分析或采集血样以分离外周血单核细胞 (PBMC)。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：安慰剂
安慰剂胶囊
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安慰剂（口服）
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有源比较器：雷诺嗪
雷诺嗪 1500 毫克，每天两次，持续 2.5 天
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雷诺嗪 1500 mg 口服，每天两次，持续 2.5 天
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有源比较器：维拉帕米
维拉帕米 120 mg 速释 (IR) 第 1 天和第 2 天上午和下午剂量，第 1 天和第 2 天 240 mg 缓释 (ER) 晚间剂量，第 3 天 120 mg IR 早晨剂量
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维拉帕米 120 mg 速释 (IR) 第 1 天和第 2 天早上和下午剂量，第 1 天和第 2 天 240 mg 缓释 (ER) 晚间剂量，第 3 天早上 120 mg IR 剂量（所有口服剂量）
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有源比较器：洛匹那韦/利托那韦
洛匹那韦/利托那韦 800 毫克/200 毫克，每天两次，持续 2.5 天
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洛匹那韦/利托那韦 800 mg / 200 mg 口服，每天两次，持续 2.5 天
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有源比较器：氯喹
氯喹第 1 天 1000 毫克，第 2 天 500 毫克，第 3 天 1000 毫克
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氯喹第 1 天 1000 毫克，第 2 天 500 毫克，第 3 天 1000 毫克（所有口服剂量）
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有源比较器：多非利特和地尔硫卓
在一个时期内，受试者在第 1 天接受多非利特 0.125 mg，在第 3 天接受 0.375 mg。 在第二个周期（随机交叉）中，受试者在第 8 天接受地尔硫卓 120 mg IR 早晨剂量，在第 8 天和第 9 天接受 240 mg ER 晚间剂量，在第 10 天接受 120 mg IR，并在第 10 天联合施用 0.25 mg 多非利特。 |
在一个时期内，受试者在第 1 天接受多非利特 0.125 mg，在第 3 天接受 0.375 mg。 在第二个周期（随机交叉）中，受试者在第 8 天接受地尔硫卓 120 mg IR 早晨剂量，在第 8 天和第 9 天接受 240 mg ER 晚间剂量，在第 10 天接受 120 mg IR，并在第 10 天联合施用 0.25 mg 多非利特。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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使用“平衡离子通道”药物（雷诺嗪、维拉帕米、洛匹那韦/利托那韦）改变基线 J-Tpeakc
大体时间：3天
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“平衡离子通道”药物（雷诺嗪、维拉帕米、洛匹那韦/利托那韦）的主要结果衡量指标是预期的安慰剂校正变化的 2 侧 90% 置信区间 (CI) 上限 <10 毫秒使用线性混合效应暴露响应模型从第 3 天峰值血浆水平的基线 J-Tpeakc 效应得出。
安慰剂药物浓度设置为 0（参见 SAP）。
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3天
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使用“主要 hERG”阻断药物（氯喹）改变基线 QTc
大体时间：3天
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“主要 hERG”药物（氯喹）的主要结果测量是第 2 天峰值血浆水平下预计的安慰剂校正基线 QTc 效应变化的 2 侧 90% CI 上限≥10 毫秒1 使用线性混合效应暴露响应模型
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3天
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在存在 hERG 阻滞剂（多非利特）的情况下钙阻滞剂（地尔硫卓）的 QTc 缩短
大体时间：3天
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3天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Vicente J, Zusterzeel R, Johannesen L, Mason J, Sager P, Patel V, Matta MK, Li Z, Liu J, Garnett C, Stockbridge N, Zineh I, Strauss DG. Mechanistic Model-Informed Proarrhythmic Risk Assessment of Drugs: Review of the "CiPA" Initiative and Design of a Prospective Clinical Validation Study. Clin Pharmacol Ther. 2018 Jan;103(1):54-66. doi: 10.1002/cpt.896. Epub 2017 Nov 16.
- Vicente J. Update on the ECG component of the CiPA initiative. J Electrocardiol. 2018 Nov-Dec;51(6S):S98-S102. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2018.08.003. Epub 2018 Aug 7.
- Vicente J, Zusterzeel R, Johannesen L, Ochoa-Jimenez R, Mason JW, Sanabria C, Kemp S, Sager PT, Patel V, Matta MK, Liu J, Florian J, Garnett C, Stockbridge N, Strauss DG. Assessment of Multi-Ion Channel Block in a Phase I Randomized Study Design: Results of the CiPA Phase I ECG Biomarker Validation Study. Clin Pharmacol Ther. 2019 Apr;105(4):943-953. doi: 10.1002/cpt.1303. Epub 2019 Jan 18.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年3月14日
初级完成 (实际的)
2017年6月26日
研究完成 (实际的)
2017年6月26日
研究注册日期
首次提交
2017年2月27日
首先提交符合 QC 标准的
2017年2月27日
首次发布 (实际的)
2017年3月3日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年1月18日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年1月15日
最后验证
2020年1月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 16-086D
- SCR-004 (其他标识符：Spaulding Clinical Research LLC)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
研究方案和统计分析计划作为补充材料与研究设计和基本原理手稿一起发布。
ECG 分析计划与 CiPA 计划的更新一起发布。
带注释的 ECG 波形、药代动力学和其他受试者水平的临床数据作为 ECGCIPA 数据库发布在 PhysioNet 中。
临床研究报告和分析代码作为研究结果手稿的辅助信息（即研究结果报告）发布。
请参阅参考资料部分。
IPD 共享时间框架
2018 年 1 月：研究协议和 SAP (doi: 10.1002/cpt.896)。
2018年8月：ECG分析计划（doi：10.1016/j.j.jelectrocard.2018.08.003）。
2018 年 12 月：带注释的 ECG 波形和临床数据数据库 (https://physionet.org/physiobank/database/ecgcipa/)
2018 年 12 月：发表研究结果报告 (doi: 10.1002/cpt.1303)
IPD 共享访问标准
开放获取
IPD 共享支持信息类型
- 研究协议
- 统计分析计划 (SAP)
- 临床研究报告（CSR）
- 解析代码
研究数据/文件
-
个人参与者数据集
信息标识符：ECGCIPA信息评论：小样本临床研究中雷诺嗪、维拉帕米、洛匹那韦+利托那韦、氯喹、多非利特、地尔硫卓和多非利特+地尔硫卓的心电图效应。 ECGCIPA 数据库包含参与 CiPA ECG 验证研究的 60 名受试者的多通道 ECG 记录、药代动力学和临床数据。
-
研究协议
信息评论：研究设计和基本原理手稿的支持信息中包含研究方案（Vicente 等人。 临床药效学 Ther 2018，doi：10.1002/cpt.896）
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统计分析计划
信息评论：研究设计和基本原理手稿的支持信息中包含统计分析计划 (SAP)（Vicente 等人。 Clin Pharm Ther 2018，doi：10.1002/cpt.896）
-
研究结果报告
信息评论：具有完整基线特征的报告、按治疗分类的不良事件频率、试验报告综合标准 (CONSORT) 流程图以及多个 ECG 生物标志物的详细结果，如统计分析计划中所述，可作为研究中的补充材料 S1 使用结果手稿（维森特等人。 Clin Pharmacol Ther 2018 年 11 月 17 日。doi：10.1002/cpt.1303。 [印刷前的 Epub]）
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
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