MR 成像引导的高强度聚焦超声 (HIFU) 骨转移治疗
骨转移引起严重的并发症,导致显着的发病率和生活质量的损害。 最常见的原发性骨转移是前列腺癌、肺癌和乳腺癌。 这三个人在美国的癌症发病率最高,死亡时骨转移的患病率高达 85%。 这些骨质病变引起的疼痛可能与机械或化学因素有关。 对骨膜或邻近神经结构的压力作用可引起局部或放射痛。 由破骨细胞活动引起的局部骨质溶解引起的出血会导致局部释放缓激肽、前列腺素、组胺和 P 物质,这些物质会刺激骨内膜神经和局部神经。
骨转移性疾病患者的预期寿命各不相同,但多发性骨髓瘤、乳腺癌或前列腺癌患者的预期寿命可能会更长。 因此,找到一种可以改善患者生活质量并且可以在一次门诊就诊时完成的有效局部治疗将是有益的。
当前和新兴的骨转移治疗可分为几类:放疗、全身化疗(细胞毒性、激素和放射性核素)、手术稳定和经皮肿瘤消融。 这些治疗可以单独应用,也可以经常组合应用。
MRI 引导的高强度聚焦超声 (HIFU) 是一种完全无创的热消融技术。 HIFU 能够将超声波压力波集中到指定区域,而无需任何物理穿透身体。 会聚的超声波压力波在特定深度转换为热能,导致焦点局部加热。 温度升高与质子共振频移成正比,因此 MR 成像为目标定义和能量沉积控制提供了准确的技术。 MRI 引导的聚焦超声治疗正在用于治疗子宫平滑肌瘤(肌瘤)。 最近,该方法获得了 AMAR 授权和 FDA 批准,以及该适应症的 CE 批准。
HIFU治疗骨转移的临床试验表明,该方法是安全的,可有效减轻患者的疼痛。 迄今为止似乎尚未评估对肿瘤体积和形态的短期和长期影响。
该试验的主要目的是评估 MRI 引导的 HIFU 治疗转移性骨肿瘤的有效性
研究概览
地位
详细说明
临床背景
骨转移引起严重的并发症,导致显着的发病率和生活质量的损害。 最常见的原发性骨转移是前列腺癌、肺癌和乳腺癌。 这三个人在美国的癌症发病率最高,死亡时骨转移的患病率高达 85%。 这些骨质病变引起的疼痛可能与机械或化学因素有关。 对骨膜或邻近神经结构的压力作用可引起局部或放射痛。 由破骨细胞活动引起的局部骨质溶解引起的出血会导致局部释放缓激肽、前列腺素、组胺和 P 物质,这些物质会刺激骨内膜神经和局部神经。
骨转移性疾病患者的预期寿命各不相同,但多发性骨髓瘤、乳腺癌或前列腺癌患者的预期寿命可能会更长。 因此,找到一种可以改善患者生活质量并且可以在一次门诊就诊时完成的有效局部治疗将是有益的。
目前骨转移的治疗
当前和新兴的骨转移治疗可分为几类:放疗、全身化疗(细胞毒性、激素和放射性核素)、手术稳定和经皮肿瘤消融。 这些治疗可以单独应用,也可以经常组合应用。
外照射放射治疗(EBRT)是骨转移的主要治疗方法之一。 放射疗法通过破坏导致疼痛的局部肿瘤和炎症细胞来发挥作用。 尽管放射疗法减轻疼痛和控制骨转移性疾病的效果已得到充分证实,但在至少存活 12 周的患者中仍有显着的复发率。 此外,疼痛缓解通常不是最理想的,导致需要补充和持续用药。 因此,“净疼痛缓解”小于治疗后总生命持续时间的疼痛缓解目标。 此外,可以给予多少辐射是有限制的,这构成了临床肿瘤学护理中的一个问题。
化疗对与许多肿瘤、药物和患者相关因素相关的骨转移有不同的影响。 较新的放射性核素和双磷酸盐全身治疗已显示出一些成功。 最近,重组骨保护素和抗甲状旁腺激素相关蛋白单克隆抗体的开发代表了治疗骨转移患者的有前途的新选择。 然而,有许多重要因素需要考虑,例如治疗的潜在副作用和有关全身性药物最佳使用的未解决问题:治疗应何时开始、治疗必须持续多长时间以及达到最佳剂量和时间表是什么有临床意义的抗肿瘤作用?
在某些需要机械强化的情况下,例如即将发生或已经发生的病理性骨折,手术治疗是必不可少的,但由于侵入性和相关的潜在并发症,它在姑息治疗中的作用很小。 因此,一种更有效的骨转移局部治疗方式可以显着改善生活质量。
最近,射频消融和冷冻疗法等局部肿瘤消融的经皮手术在转移性骨病变的治疗中显示出前景。
MRI 引导的高强度聚焦超声 (HIFU) 是一种完全无创的热消融技术。 HIFU 能够将超声波压力波集中到指定区域,而无需任何物理穿透身体。 会聚的超声波压力波在特定深度转换为热能,导致焦点局部加热。 温度升高与质子共振频移成正比,因此 MR 成像为目标定义和能量沉积控制提供了准确的技术。 MRI 引导的聚焦超声治疗正在用于治疗子宫平滑肌瘤(肌瘤)。 最近,该方法获得了 AMAR 授权和 FDA 批准,以及该适应症的 CE 批准。
技术背景:MR 引导干预
自 1986 年首次报告 MR 引导的活检以来,人们对 MR 引导的干预措施越来越感兴趣。 技术障碍,例如成像过程中患者无法接近以及缺乏 MR 兼容仪器(针、剪刀等),已在很大程度上得到解决。 今天,大多数 MR 引导的干预都是在传统的闭孔扫描仪和诊断成像中进行的。 此外,MRI 引导是执行这些微创手术的一种经济有效的方法,并且在许多情况下可以取代更具侵入性和基于住院的手术。
新的可能性:MR 成像与治疗的整合 直到最近,破坏性能量沉积的控制一直是肿瘤治疗中尚未解决的问题。 MRI 的最大潜力之一是监测各种破坏性能量的传递。 热监测是介入 MRI 的一个特别重要的应用。 热消融技术不仅需要良好的定位和靶向,还需要能量沉积的定量时空控制,这反过来又需要监测热变化和由此产生的组织改变。
热疗基于轻微的温度升高(约 41°C),这需要对实体瘤进行相对较长的均匀热处理。 热疗的主要假设是恶性细胞比正常细胞对热损伤具有更高的敏感性。 可以利用各种 MRI 参数(T1、扩散和化学位移)的温度敏感性来检测临界温度范围内的温度变化。 与热疗相比,热疗使用的温度高于 55-60° C,但时间很短。
高于 55-60 °C,蛋白质会变性,由此产生的热凝固会导致不可逆的组织损伤。 适当的 MRI 序列可以显示热损伤周围的正常边缘,其中温度升高仍然太低而不会导致细胞坏死,最重要的是,可以区分组织相变。
由于 MRI 能够进行监测,因此出现了对不同肿瘤进行间质激光治疗、冷冻或射频消融以及高强度聚焦超声治疗的新可能性。
高强度聚焦超声 (HIFU) 超声成像模式用于指导微创手术的能力已在各种疾病中得到证实,但此外,它具有通过高功率聚焦超声在暴露组织中产生凝固性坏死的巨大潜力。 通过在距源一定距离处聚焦高功率超声波束,可以实现位于聚焦体积内的组织的完全坏死,而不会损坏光束路径中其他地方的结构。
由于诊断超声图像不够灵敏,无法指导聚焦超声热疗,因此已使用 MRI 来指导这种干预。 基于温度依赖性质子共振频率的 MRI 测温法已被证明可以准确反映组织中的热变化。 目前,临床上使用两种类型的 HIFU 方法:逐点消融和体积消融,后者被认为更节能。
HIFU治疗骨转移的临床试验表明,该方法是安全的,可有效减轻患者的疼痛。 迄今为止似乎尚未评估对肿瘤体积和形态的短期和长期影响。
研究目标
MRI 引导的 HIFU 已被用于治疗转移性和良性骨肿瘤。 然而,缺乏关于治疗对疼痛、肿瘤体积和全身免疫过程的影响的详细信息,并且没有关于这些问题的前瞻性研究。 此外,尚无比较 HIFU 疗法与放射疗法的随机研究。 没有关于使用治疗计划软件进行 HIFU 治疗计划的数据。
该试验的主要目的是评估 MRI 引导的 HIFU 在治疗转移性骨肿瘤中的有效性:
- 安全性:进一步评估与使用新型冷却技术的 MRI-HIFU 治疗相关的不良事件的发生率和严重程度。
- 有效性:确定 MRI-HIFU 治疗转移性骨肿瘤的效果。 疗效将取决于从基线到 24 周后的疼痛缓解水平(通过视觉模拟量表;VAS 测量)、镇痛药/阿片类药物的减少和生活质量的改善(通过 SF36 问卷测量,芬兰语)海扶治疗。
本研究设计为前瞻性、两组、非随机研究(其中一组由 HIFU 组组成,另一组由 RT 组组成)。 稍后可以进行更广泛的随机双臂研究,比较 HIFU 和 RT 之间的结果。 此外,这项研究遵循了 2012 年与美国放射治疗学和肿瘤学会 (ASTRO)、欧洲放射治疗学和肿瘤学会 ( ESTRO) 和加拿大放射肿瘤学会 (CARO)(Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 年 4 月 1 日;82(5):1730-7。 内政部:10.1016/j.ijrobp.2011.02.008。 电子版 2011 年 4 月 12 日。)
具体的目标:
- 缓解疼痛。 患者疼痛缓解的变化将通过视觉模拟量表 (VAS) 进行评估,而接受治疗的患者生活质量将通过生活质量问卷进行评估。 这些评估将在基线、治疗日和每个随访时间点进行。
- 还将收集有关用于管理转移性骨肿瘤引起的疼痛的镇痛剂消耗剂量和频率的其他数据。
- 对全身免疫过程的影响,如肿瘤标志物和细胞因子,将通过重复的血液样本进行监测。
- 将使用对本研究中接受治疗的患者的显着临床并发症的常见描述来评估相对安全性。 这项研究将在 1.5T 或 3T MR 扫描仪上进行。
- 用纵向成像观察到的 HIFU 对组织的时间效应。
该项目的最终目标是使用集成高强度聚焦超声的 3 T MR 成像仪建立多学科微创环境。
最终,在未来几年,目标是开发和临床验证 MR 引导的 HIFU 干预,并将潜在的治疗选择置于临床角度,即关于以下疾病的成本、发病率和结果
- 转移性骨病
- 皮质和关节内骨样骨瘤
- 孤立性侵袭性(巨细胞瘤)或恶性(浆细胞瘤)病变
患者选择和术前术后影像学 在第一阶段,我们纳入了尽管进行了适当的止痛药和放射治疗但仍有顽固性疼痛的患者。 这些患者计划治疗的骨转移不应超过三个,疼痛源应明确定位于被认为是超声处理的转移。 由于这是一项初步研究,解剖位置应该相对容易接近,即转移灶应位于骨盆区域、肩部或四肢。 排除标准包括疾病扩散到骨骼,疼痛源不局限于转移。 此外,靠近主要神经或动脉被认为是排除标准。 其他禁忌症包括 ASA 等级高于 II 级、手术过程中需要麻醉、对 MRI 造影剂或麻醉剂过敏。
MRI 装置、HIFU 系统和超声处理。 作为用于 3-T 扫描仪(Ingenia、Philips Healthcare、Best、荷兰)的新型图像引导治疗平台,我们将利用完全无创的 MRI 引导高强度聚焦超声平台(Sonalleve、Philips Healthcare、Vantaa、Finland)来执行并研究治疗。 高强度聚焦超声 (HIFU) 桌面装有一个 256 元件相控阵 HIFU 换能器(焦距为 140 毫米,工作频率为 1.2 MHz)。 该系统具有不同的椭圆形处理空间,横截面直径从 2 到 12 毫米不等。
患者准备最好包括简明镇静,例如镇静。与芬太尼和咪达唑仑。 然而,最佳的镇痛效果总是因人而异,并且是基于患者和专门从事镇痛的麻醉师的共同同意。
超声前 MR 成像后,目标体积由放射科医生定义,热效应由供应商提供的脉冲序列(具有回波平面成像的快速场回波)进行评估,从而实现质子共振频移 (PRFS) MR测温法。 每个体积的温度应达到 55 度以上,以实现造成不可逆组织损伤的热凝固。
工作现状 2016年初已安装磁体和超声仪器,目前MRI用于临床检查和子宫肌瘤(肌瘤)的HIFU治疗。
临床意义 MRI 引导的高强度聚焦超声有可能成为 MR 的一种节省成本的临床应用,因为它将成像与治疗相结合。 缺乏电离辐射,改善目标可视化,降低受伤风险,并对患者护理产生直接影响,最终提高生活质量。
体制环境和资源 西南芬兰影像中心是图尔库大学医院的诊断中心,拥有 60 名学术放射科医生和支持人员。 肿瘤科在肿瘤学研究和相关影像学方面具有丰富的经验。 由 Docent Roberto Blanco Sequeiros 领导的团队可以使用将在该项目中使用的扫描设备。 西南芬兰成像中心将提供该项目所需的软件开发工具和计算机。 此外,肿瘤学系主任Heikki Minn教授是该研究的主要合作者和Co-PI。 这将有助于充分选择患者和监测研究对象。 将与卡罗林斯卡学院进行密切合作,该学院在 Seppo Koskinen 教授的领导下正在进行类似的项目。
伦理考虑 已从图尔库图尔库大学医院的伦理委员会获得对拟议临床研究的相应伦理批准。 临床研究只有在获得组织许可后才会开始。 相关患者信息将在单独的电子存储中进行匿名处理和保护,这些电子存储将通过加密和研究人员特定的登录数据进行保护。
资金 该项目的初始资金来自 EVO 资金。 瑞典 ALF- 2017 年的资金(Anslag forskning, utveckling och utbildning)申请了额外资金
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名:Roberto T Blanco Sequeiros, Dosent, MD
- 电话号码:+358445922092
- 邮箱:roberto.blanco@tyks.fi
研究联系人备份
- 姓名:Heikki E Pärssinen, MD, PhD Student
- 电话号码:+358405018739
- 邮箱:heikki.parssinen@tyks.fi
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准
- 骨转移
- 最多治疗三个转移瘤
- 明显定位于某个转移性病灶的疼痛
- 无论放疗和足够的止痛药如何,都无法忍受疼痛
HIFU 治疗组的排除标准
- ASA 组 III 或更高级别或手术过程中需要麻醉
- HIFU 无法安全到达转移灶
研究的排除标准
- 骨上弥漫性转移
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:支持性护理
- 分配:非随机
- 介入模型:平行线
- 屏蔽:没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:HIFU治疗
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手术在适当的镇痛(全身麻醉或局部麻醉)下进行。 可以在超声波可及的区域进行干预,附近没有关键结构(神经、脉管系统、肠道)。 四肢和骨盆是最常被接受的位置。 患者在连接到 MRI 的 HIFU 换能器顶部进行调整。 首先进行 MR 扫描,并在 consol 上计划治疗程序。 然后在 MRI 引导下对目标肿瘤进行逐点消融。 在治疗过程中,获得实时温度测量以避免相关结构的不必要的加热并观察对治疗区域的充分影响。 治疗后用钆进行 MR 扫描以评估消融区域的大小。
其他名称:
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ACTIVE_COMPARATOR:放射治疗
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常规放疗主要针对骨肿瘤。
使用计算机断层扫描获取的预处理计划图像
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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主观疼痛减轻的变化
大体时间:6个月
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视觉模拟量表预处理与随访的变化
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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影像学中肿瘤形态的变化
大体时间:6个月
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治疗前与随访中肿瘤特征的变化(进展或消退的迹象)
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6个月
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止痛药使用的变化
大体时间:6个月
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强阿片类止痛药摄入量预处理与随访的变化
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6个月
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一般主观健康的变化
大体时间:6个月
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SF-36 问卷预处理与随访的变化。
SF36 被翻译成芬兰语。
它测量与生活质量相关的几个变量(例如情绪、需要帮助)
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6个月
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细胞因子水平的变化
大体时间:1个月
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血清炎性细胞因子预处理与随访的变化
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1个月
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肿瘤特异性标志物的变化
大体时间:1个月
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血清肿瘤特异性标志物的变化(例如。
前列腺癌患者的 PSA)治疗前与随访
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1个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不利影响
大体时间:6个月
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将收集并报告治疗期间或随访中可能发现的不良反应
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6个月
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任:Gaber Komar, PhD, MD、TYKS/VSKK (Turku University Hospital / Proper Finlands Imaging center)
- 首席研究员:Mira Huhtala, MD, PhD student、TYKS Oncology (Turku University Hospital)
- 研究主任:Heikki Minn, Professor, MD、TYKS Oncology
- 首席研究员:Teija O Sainio, MSc, PhD Student、TYKS/VSKK (Turku University Hospital / Proper Finlands Imaging center)
出版物和有用的链接
一般刊物
- Nielsen OS, Munro AJ, Tannock IF. Bone metastases: pathophysiology and management policy. J Clin Oncol. 1991 Mar;9(3):509-24. doi: 10.1200/JCO.1991.9.3.509.
- Mantyh P. Bone cancer pain: causes, consequences, and therapeutic opportunities. Pain. 2013 Dec;154 Suppl 1:S54-S62. doi: 10.1016/j.pain.2013.07.044. Epub 2013 Jul 31.
- Mercadante S, Fulfaro F. Management of painful bone metastases. Curr Opin Oncol. 2007 Jul;19(4):308-14. doi: 10.1097/CCO.0b013e3281214400.
- Twycross RG. Management of pain in skeletal metastases. Clin Orthop Relat Res. 1995 Mar;(312):187-96.
- Chow E, Harris K, Fan G, Tsao M, Sze WM. Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin Oncol. 2007 Apr 10;25(11):1423-36. doi: 10.1200/JCO.2006.09.5281.
- Chow E, Zeng L, Salvo N, Dennis K, Tsao M, Lutz S. Update on the systematic review of palliative radiotherapy trials for bone metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012 Mar;24(2):112-24. doi: 10.1016/j.clon.2011.11.004. Epub 2011 Nov 29.
- Huisman M, van den Bosch MA, Wijlemans JW, van Vulpen M, van der Linden YM, Verkooijen HM. Effectiveness of reirradiation for painful bone metastases: a systematic review and meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Sep 1;84(1):8-14. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.10.080. Epub 2012 Jan 31.
- Mueller PR, Stark DD, Simeone JF, Saini S, Butch RJ, Edelman RR, Wittenberg J, Ferrucci JT Jr. MR-guided aspiration biopsy: needle design and clinical trials. Radiology. 1986 Dec;161(3):605-9. doi: 10.1148/radiology.161.3.3786706.
- Kettenbach J, Silverman SG, Schwartz RB, Hsu L, Koskinen SK, Kikinis R, Black PM, Jolesz FA. [Design, clinical suitability and future aspects of a 0.5 T MRI special system for interventional use]. Radiologe. 1997 Oct;37(10):825-34. doi: 10.1007/s001170050289. German.
- Alanen J, Keski-Nisula L, Blanco-Sequeiros R, Tervonen O. Cost comparison analysis of low-field (0.23 T) MRI- and CT-guided bone biopsies. Eur Radiol. 2004 Jan;14(1):123-8. doi: 10.1007/s00330-003-1960-2. Epub 2003 Jun 25.
- Jolesz FA, Silverman SG. Interventional magnetic resonance therapy. Semin Intervent Radiol 1995;12: 20-2
- Kahn T, Bettag M, Ulrich F, Schwarzmaier HJ, Schober R, Furst G, Modder U. MRI-guided laser-induced interstitial thermotherapy of cerebral neoplasms. J Comput Assist Tomogr. 1994 Jul-Aug;18(4):519-32. doi: 10.1097/00004728-199407000-00002.
- Kettenbach J, Kuroda K, Hata N, Morrison P, McDannold NJ, et al. Laserinduced thermotherapy of cerebral neoplasia under MR tomographic control. Min. Invas. Ther. Allied Technol. 1998; 7/6:589- 98
- Ascher PW, Justich E, Schrottner O. Interstitial thermotherapy of central brain tumors with the Nd:YAG laser under real-time monitoring by MRI. J Clin Laser Med Surg. 1991 Feb;9(1):79-83. doi: 10.1089/clm.1991.9.79. No abstract available.
- Li C, Wu L, Song J, Liu M, Lv Y, Sequeiros RB. MR imaging-guided cryoablation of metastatic brain tumours: initial experience in six patients. Eur Radiol. 2010 Feb;20(2):404-9. doi: 10.1007/s00330-009-1554-8. Epub 2009 Aug 21.
- Breen MS, Lazebnik RS, Fitzmaurice M, Nour SG, Lewin JS, Wilson DL. Radiofrequency thermal ablation: correlation of hyperacute MR lesion images with tissue response. J Magn Reson Imaging. 2004 Sep;20(3):475-86. doi: 10.1002/jmri.20143.
- Elias WJ, Huss D, Voss T, Loomba J, Khaled M, Zadicario E, Frysinger RC, Sperling SA, Wylie S, Monteith SJ, Druzgal J, Shah BB, Harrison M, Wintermark M. A pilot study of focused ultrasound thalamotomy for essential tremor. N Engl J Med. 2013 Aug 15;369(7):640-8. doi: 10.1056/NEJMoa1300962.
- Hynynen K, Darkazanli A, Unger E, Schenck JF. MRI-guided noninvasive ultrasound surgery. Med Phys. 1993 Jan-Feb;20(1):107-15. doi: 10.1118/1.597093.
- Kuroda K, Abe K, Tsutsumi S, Ishihara Y, Suzuki Y, Sato K. Water proton magnetic resonance spectroscopic imaging. Biomed Thermol 1993;13:43 - 62.
- Hindman JC. Proton resonance shift of water in the gas and liquid states. J Chem Phys 1966;44:4582 - 92.
- Chung AH, Hynynen K, Colucci V, Oshio K, Cline HE, Jolesz FA. Optimization of spoiled gradient-echo phase imaging for in vivo localization of a focused ultrasound beam. Magn Reson Med. 1996 Nov;36(5):745-52. doi: 10.1002/mrm.1910360513.
- McDannold N, Clement GT, Black P, Jolesz F, Hynynen K. Transcranial magnetic resonance imaging- guided focused ultrasound surgery of brain tumors: initial findings in 3 patients. Neurosurgery. 2010 Feb;66(2):323-32; discussion 332. doi: 10.1227/01.NEU.0000360379.95800.2F.
- Kohler MO, Mougenot C, Quesson B, Enholm J, Le Bail B, Laurent C, Moonen CT, Ehnholm GJ. Volumetric HIFU ablation under 3D guidance of rapid MRI thermometry. Med Phys. 2009 Aug;36(8):3521-35. doi: 10.1118/1.3152112.
- Huisman M, Lam MK, Bartels LW, Nijenhuis RJ, Moonen CT, Knuttel FM, Verkooijen HM, van Vulpen M, van den Bosch MA. Feasibility of volumetric MRI-guided high intensity focused ultrasound (MR-HIFU) for painful bone metastases. J Ther Ultrasound. 2014 Oct 10;2:16. doi: 10.1186/2050-5736-2-16. eCollection 2014.
- Peters RD, Hinks RS, Henkelman RM. Ex vivo tissue-type independence in proton-resonance frequency shift MR thermometry. Magn Reson Med. 1998 Sep;40(3):454-9. doi: 10.1002/mrm.1910400316.
- Ikink ME, Voogt MJ, Verkooijen HM, Lohle PN, Schweitzer KJ, Franx A, Mali WP, Bartels LW, van den Bosch MA. Mid-term clinical efficacy of a volumetric magnetic resonance-guided high-intensity focused ultrasound technique for treatment of symptomatic uterine fibroids. Eur Radiol. 2013 Nov;23(11):3054-61. doi: 10.1007/s00330-013-2915-x. Epub 2013 Jun 21.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
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首次发布 (实际的)
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最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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