MR イメージング - 骨転移の誘導高密度集束超音波 (HIFU) 療法

臨床背景

骨転移は、重大な罹患率および生活の質の障害につながる重大な合併症を引き起こします。 骨転移の最も一般的な原発は、前立腺癌、肺癌、および乳癌です。 これらの 3 つは米国で癌の発生率が最も高く、死亡時の骨転移の有病率は最大 85% です。 これらの骨病変による痛みは、機械的または化学的要因に関連している可能性があります。 骨膜または隣接する神経構造への圧力効果は、局所または放散痛を引き起こす可能性があります。 破骨細胞活動による局所骨溶解による出血は、ブラジキニン、プロスタグランジン、ヒスタミン、サブスタンス P の局所放出を引き起こし、局所神経と同様に骨内神経を刺激する可能性があります。

骨転移性疾患の患者の平均余命はさまざまですが、多発性骨髄腫、乳癌、または前立腺癌の患者ではかなり長くなる可能性があります。 したがって、患者の生活の質を改善し、1回の外来患者で行うことができる効果的な局所療法を見つけることは有益です.

骨転移の現在の治療

骨転移に対する現在および新たな治療法は、放射線療法、全身化学療法（細胞毒性、ホルモンおよび放射性核種）、外科的安定化、および経皮的腫瘍切除など、いくつかのカテゴリーで考慮することができます。 これらの治療法は、単独で適用されることもありますが、組み合わせて適用されることもよくあります。

外照射療法 (EBRT) は、骨転移の主要な治療法の 1 つです。 放射線療法は、痛みの原因となる局所の腫瘍や炎症細胞を破壊することで効果を生み出します。 痛みを緩和し、骨転移性疾患を制御するための放射線療法の効果は十分に確立されていますが、少なくとも 12 週間生存した患者では有意な再発率があります。 また、疼痛緩和は最適ではないことが多く、追加の持続的な投薬につながります。 したがって、「正味の痛みの軽減」は、治療後の全生涯にわたる痛みの軽減という目標よりも低くなります。 また、照射できる放射線の量には限界があり、これは臨床腫瘍学のケアにおいて問題となります。

化学療法は、多くの新生物、薬物、および患者に関連する要因に関連する骨転移にさまざまな影響を及ぼします。 放射性核種とビスホスファネートによる新しい全身治療は、ある程度の成功を収めています。 最近では、組換えオステオプロテゲリンと抗副甲状腺ホルモン関連タンパク質のモノクローナル抗体の開発が、骨転移患者の治療に有望な新しい選択肢となっています。 しかし、治療の潜在的な副作用や、全身剤の最適な使用に関する未回答の質問など、考慮すべき重要な要素が数多くあります: いつ治療を開始する必要があるか、治療をどのくらい継続する必要があるか、達成するための最適な用量とスケジュールはどれくらいですか?臨床的に意味のある抗腫瘍効果？

外科的治療は、切迫した、または発生した病的​​骨折など、機械的強化が必要な特定の場合に不可欠ですが、侵襲性と関連する潜在的な合併症のために、緩和療法ではほとんど役割を果たしません。 したがって、骨転移に対するより効果的な局所治療法は、生活の質を大幅に改善する可能性があります。

最近では、高周波アブレーションや凍結療法などの局所腫瘍アブレーションのための経皮的処置が、転移性骨病変の治療に有望であることが示されています。

MRI ガイド付き高密度集束超音波 (HIFU) は、熱アブレーションのための完全に非侵襲的な技術です。 HIFU は、体の物理的な浸透なしで特定の領域に超音波圧力波を集中させることができます。 収束する超音波圧力波は、特定の深さで熱エネルギーに変換され、その結果、焦点が局所的に加熱されます。 温度上昇は陽子共鳴周波数シフトに比例するため、MR イメージングは​​ターゲット定義とエネルギー蓄積制御のための正確な技術を提供します。 子宮平滑筋腫（筋腫）の治療では、MRI 誘導集束超音波療法が行われています。 最近、この方法は AMAR 承認と FDA 承認の両方を取得し、その適応症について CE 承認を取得しました。

技術的背景: MR 誘導介入

1986 年に MR 誘導生検が最初に報告されて以来、MR 誘導介入への関心が高まっています。 イメージング中に患者にアクセスできないことや、MR 対応の器具 (針、はさみなど) がないことなどの技術的な障壁は、ほとんど解決されています。 今日、MR ガイド下介入の大部分は、従来のクローズド ボア スキャナーで画像診断と並行して行われています。 また、MRI ガイダンスは、これらの低侵襲処置を実行するための費用対効果の高いアプローチであり、多くの場合、より侵襲性の高い入院ベースの処置に取って代わることができます。

新しい可能性: MR イメージングと治療の統合 最近まで、破壊的なエネルギー蓄積の制御は、腫瘍治療における未解決の問題でした。 MRI の最大の可能性の 1 つは、さまざまな破壊的なエネルギーの配信を監視することです。 熱モニタリングは、インターベンショナル MRI の特に重要なアプリケーションです。 熱アブレーション技術は、良好な局在化とターゲティングだけでなく、エネルギー蓄積の定量的な時空間制御も必要とします。これには、熱変化と結果として生じる組織変化の監視が必要です。

温熱療法は、わずかな温度上昇 (約 41° C) に基づいており、固形腫瘍の比較的長い均一な熱治療が必要です。 ハイパーサーミアの主な仮定は、悪性細胞は正常な細胞よりも熱損傷に対して高い感受性を持っているということです。 さまざまな MRI パラメーター (T1、拡散、および化学シフト) の温度感度は、臨界温度範囲内の温度変化を検出するために利用できます。 温熱療法と比較して、熱手術は 55 ～ 60 °C を超える温度を使用しますが、短時間のみです。

55 ～ 60 °C を超えると、タンパク質が変性し、結果として生じる熱凝固により不可逆的な組織損傷が生じます。 適切な MRI シーケンスは、温度上昇が細胞壊死を引き起こすにはまだ低すぎる熱病変の周囲の正常なマージンを示すことができ、最も重要なこととして、組織の相転移を区別することができます。

MRI によって監視が可能になるため、間質性レーザー治療、凍結または RF アブレーション、およびさまざまな腫瘍の高強度集束超音波治療の新しい可能性が生まれました。

高密度集束超音波 (HIFU) 低侵襲処置のガイダンスのための超音波画像モダリティの能力は、さまざまな障害で示されていますが、さらに、高出力集束超音波処理によって露出した組織に凝固壊死を引き起こす大きな可能性があります。 高出力の超音波ビームを発生源から離れた位置に集束させることにより、ビーム経路の他の場所にある構造に損傷を与えることなく、焦点体積内にある組織を完全に壊死させることができます。

診断用超音波画像は、集束超音波温熱療法を導くほど感度が高くないため、この介入を導くために MRI が使用されてきました。 温度依存性陽子共鳴周波数に基づく MRI 温度測定は、組織の熱変化を正確に反映することが示されています。 現在、2 種類の HIFU 法が臨床的に使用されています: ポイントごとのアブレーションとボリューム アブレーションで、後者はエネルギー効率が高いと考えられています。

骨転移における HIFU の臨床試験は、この方法が安全であり、患者の痛みを効果的に軽減することを示しています。 腫瘍の体積と形態に対する短期的および長期的な影響は、これまで評価されていないようです。

研究の目的

MRI 誘導 HIFU は、転移性骨腫瘍および骨腫瘍の治療に有効に利用されてきました。 しかし、痛み、腫瘍体積、および全身の免疫学的プロセスに対する治療効果に関する詳細な情報は不足しており、これらの問題に関する前向き研究はありません。 さらに、HIFU療法と放射線療法を比較したランダム化研究はありません。 治療計画ソフトウェアを利用した HIFU 治療計画に関するデータはありません。

この試験の主な目的は、転移性骨腫瘍の治療における MRI 誘導 HIFU の有効性を評価することです。

• 安全性: 新規の冷却技術を使用した MRI-HIFU 療法に関連する有害事象の発生率と重症度をさらに評価すること。
• 有効性: 転移性骨腫瘍の MRI-HIFU 治療の効果を判断すること。 有効性は、ベースラインから24週間後までの疼痛緩和のレベル（Visual Analog Scale; VASで測定）、鎮痛薬/アヘン剤の減少、および生活の質の改善（フィンランド語でSF36アンケートで測定）によって決定されます。 HIFU治療。

この研究は、前向きの 2 群の非無作為化試験として設計されています (1 群は HIFU グループで構成され、もう 1 群は RT 群から構成されます)。 その後、HIFU と RT の結果を比較する、より広範な無作為化 2 群研究が実行される可能性があります。 さらに、この研究は、2012年に米国放射線治療学会（ASTRO）、欧州放射線治療学会（ ESTRO)、およびカナダ放射線腫瘍学会 (CARO)( Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 年 4 月 1 日;82(5):1730-7。 ドイ: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011 年 4 月 12 日)

特定の目的:

1. 痛みの緩和。 患者の疼痛緩和の変化はビジュアルアナログスケール（VAS）で評価されますが、治療を受けた患者の生活の質は生活の質アンケートで評価されます。 これらの評価は、ベースライン、治療日、および各フォローアップ時点で実行されます。
2. 転移性骨腫瘍誘発性疼痛の管理のための鎮痛剤消費の投与量および頻度に関する追加データも収集されます。
3. 腫瘍マーカーやサイトカインなどの全身免疫プロセスへの影響は、血液サンプルを繰り返してモニターされます。
4. 相対的な安全性は、この研究で治療された患者の重大な臨床合併症の一般的な説明を使用して評価されます。 この調査は、1.5T または 3T MR スキャナーで実施されます。
5. 縦方向の画像で観察された、HIFU の組織への時間的効果。

このプロジェクトの最終的な目標は、統合された高密度集束超音波を備えた 3 T MR イメージャーを使用して、学際的な低侵襲環境を確立することです。

最終的には、今後の目標は、MR ガイド下の HIFU 介入を開発して臨床的に検証し、潜在的な治療オプションを臨床的観点、つまり次の障害におけるコスト、罹患率、転帰に関して配置することです。

• 転移性骨疾患
• 皮質および関節内の類骨性骨腫
• 孤立性の進行性（巨細胞腫）または悪性（形質細胞腫）病変

患者の選択と術前および術後の画像診断 この第 1 段階では、適切な鎮痛薬や放射線治療を行っても難治性の痛みを訴える患者を対象とします。 これらの患者は、治療のために計画された骨転移が 3 つを超えてはならず、痛みの原因は、超音波処理されると考えられる転移に明確に局在する必要があります。 これは予備研究であるため、解剖学的位置は比較的簡単にアクセスできる必要があります。つまり、転移は骨盤領域、肩、または四肢に位置する必要があります。 除外基準には、疾患が骨にびまん性に広がり、痛みの原因が転移に局在していないことが含まれます。 また、主要な神経または動脈に近接していることも除外基準と見なされます。 その他の禁忌には、手順中の麻酔が必要な場合のASAクラスII以上、MRI造影剤または麻酔薬に対するアレルギーが含まれます。

MRI ユニット、HIFU システム、超音波処理。 3-T スキャナー (Ingenia、Philips Healthcare、Best、オランダ) 用の新しい画像誘導療法プラットフォームとして、完全に非侵襲的な MRI 誘導高強度集束超音波プラットフォーム (Sonalleve、Philips Healthcare、Vantaa、フィンランド) を利用して実行します。そして治療法を研究します。 高強度集束超音波 (HIFU) テーブルトップには、256 要素のフェーズド アレイ HIFU トランスデューサ (焦点距離 140 mm、1.2 MHz で動作) が搭載されています。 このシステムには、断面直径が 2 ～ 12 mm のさまざまな楕円体治療ボリュームがあります。

患者の準備は、好ましくは簡潔な鎮静を含む。フェンタニルとミダゾラムで。 しかし、最適な鎮痛法は常に個人差があり、患者と鎮痛専門の麻酔科医による相互の合意に基づいています。

プレソニケーション MR イメージングの後、ターゲット ボリュームは放射線科医によって定義され、陽子共鳴周波数シフト (PRFS) MR を有効にするベンダー提供のパルス シーケンス (エコー平面イメージングを使用した高速フィールド エコー) によって熱効果が評価されます。温度測定法。 不可逆的な組織損傷を引き起こす熱凝固を達成するために、温度は各ボリュームで 55 度以上に達する必要があります。

作業の現状 マグネットと超音波装置は 2016 年初めに設置され、現在 MRI は臨床検査と子宮筋腫 (子宮筋腫) の HIFU 治療に使用されています。

臨床的意義 MRI 誘導高密度集束超音波は、イメージングと治療を統合するため、MR のコスト削減臨床応用になる可能性があります。 電離放射線の欠如、負傷のリスクの低減によるターゲットの視覚化の改善、および患者のケアに直接的な影響を与え、最終的には生活の質の向上につながります。

機関の環境とリソース 南西フィンランド イメージング センターは、トゥルク大学病院の診断拠点であり、60 人の学術放射線科医とサポート スタッフがいます。 腫瘍学部門は、腫瘍学研究および関連するイメージングにおいて豊富な経験を持っています。 Docent Roberto Blanco Sequeiros が率いるチームは、プロジェクトで使用されるスキャン機能にアクセスできます。 サウス ウエスト フィンランド イメージング センターは、プロジェクトに必要なソフトウェア開発ツールとコンピューターを提供します。 さらに、腫瘍学部門のディレクターである Heikki Minn 教授は、研究の主要な共同研究者および Co-PI です。 これにより、適切な患者の選択と研究対象のモニタリングが容易になります。 セッポ・コスキネン教授が率いる同様のプロジェクトが進行中のカロリンスカ研究所との緊密な協力が行われます。

倫理的考慮事項 提案された臨床研究に対する対応する倫理的承認は、トゥルクのトゥルク大学病院の倫理委員会から取得されています。 臨床研究は、組織の許可が得られた後にのみ開始されます。 関連する患者情報は匿名化され、別の電子ストレージで保護されます。このストレージは、暗号化と研究者固有のログイン データで保護されます。

資金調達 プロジェクトは、EVO 資金調達から初期資金を得ています。 追加の資金は、スウェーデンの ALF-2017 資金 (Anslag forskning、utveckling och utbildning) から適用されました。