Terapia de Ultrassom Focalizado de Alta Intensidade Guiada por RM (HIFU) de Metástases Ósseas

Antecedentes Clínicos

As metástases ósseas dão origem a complicações importantes que levam a morbidade significativa e comprometimento da qualidade de vida. O primário mais comum para metástase óssea é o carcinoma de próstata, pulmão e mama. Esses três têm a maior incidência de câncer nos EUA, com prevalência de até 85% de metástases ósseas no momento da morte. A dor dessas lesões ósseas pode estar relacionada a fatores mecânicos ou químicos. Os efeitos da pressão no periósteo ou nas estruturas neurais adjacentes podem causar dor local ou irradiada. A hemorragia da osteólise óssea local pela atividade osteoclástica causa uma liberação local de bradicinina, prostaglandinas, histamina e substância P que podem irritar os nervos endosteais, bem como os nervos locais.

A expectativa de vida de pacientes com doença metastática óssea é variável, mas pode ser substancialmente maior para pacientes com mieloma múltiplo, câncer de mama ou próstata. Portanto, encontrar uma terapia local eficaz que possa melhorar a qualidade de vida do paciente e que possa ser realizada em uma única sessão ambulatorial seria benéfico.

Tratamento Atual de Metástases Ósseas

Os tratamentos atuais e emergentes para metástases ósseas podem ser considerados em várias categorias: radioterapia, quimioterapia sistêmica (citotóxica, hormonal e radionuclídeos), estabilização cirúrgica e ablação percutânea do tumor. Esses tratamentos podem ser aplicados isoladamente, mas também frequentemente em combinação.

A radioterapia externa (EBRT) é um dos principais tratamentos para metástases ósseas. A radioterapia cria seu efeito destruindo o tumor local e as células inflamatórias responsáveis ​​por causar dor. Embora o efeito da radioterapia para aliviar a dor e controlar a doença metastática óssea esteja bem estabelecido, há uma taxa significativa de recidiva em pacientes que sobreviveram pelo menos 12 semanas. Além disso, o alívio da dor é muitas vezes abaixo do ideal, levando a medicação suplementar e persistente. Assim, o "alívio líquido da dor" é menor que a meta de alívio da dor por toda a vida após o tratamento. Além disso, há um limite na quantidade de radiação que pode ser administrada, o que constitui um problema na assistência clínica oncológica.

A quimioterapia tem um efeito variável nas metástases ósseas relacionadas a uma série de neoplasias, drogas e fatores relacionados ao paciente. Novos tratamentos sistêmicos com radionuclídeos e bifosfanatos mostraram algum sucesso. Mais recentemente, o desenvolvimento de osteoprotegerina recombinante e um anticorpo monoclonal antiparatormônio relacionado à proteína representam novas opções promissoras para o tratamento de pacientes com metástases ósseas. No entanto, existem vários fatores importantes a serem considerados, como possíveis efeitos colaterais do tratamento e questões não respondidas sobre o uso ideal de agentes sistêmicos: quando o tratamento deve começar, por quanto tempo o tratamento deve ser continuado e qual é a dose e o cronograma ideais para alcançar efeitos antitumorais clinicamente significativos?

A terapia cirúrgica é essencial em certos casos em que o reforço mecânico é necessário, como uma fratura patológica iminente ou ocorrida, mas tem pouco papel na terapia paliativa devido à invasividade e possíveis complicações associadas. Portanto, uma modalidade mais eficaz de tratamento local para metástases ósseas poderia melhorar substancialmente a qualidade de vida.

Mais recentemente, procedimentos percutâneos para ablação local de tumores, como ablação por radiofrequência e crioterapia, têm se mostrado promissores no tratamento de lesões ósseas metastáticas.

O ultrassom focado de alta intensidade guiado por ressonância magnética (HIFU) é uma tecnologia completamente não invasiva para ablação térmica. O HIFU é capaz de concentrar ondas de pressão ultrassônica em uma região especificada sem qualquer penetração física no corpo. A onda de pressão ultrassônica convergente é convertida em energia térmica na profundidade específica, resultando em aquecimento local no foco. A elevação da temperatura é proporcional à mudança de frequência de ressonância de prótons, portanto, a imagem de RM fornece uma técnica precisa para definição de alvo e controle de deposição de energia. A terapia de ultrassom focalizado guiada por ressonância magnética está sendo realizada no tratamento de leiomiomas uterinos (miomas). Recentemente, o método obteve a autorização AMAR e a aprovação da FDA e a aprovação da CE para essa indicação.

Fundamento técnico: intervenção guiada por RM

Desde o primeiro relato de biópsia guiada por RM em 1986, tem havido um interesse crescente em intervenções guiadas por RM. Barreiras técnicas, como a inacessibilidade do paciente durante a aquisição de imagens e a falta de instrumentos compatíveis com RM (agulhas, tesouras, etc.) foram amplamente resolvidas. Hoje, a maioria das intervenções guiadas por RM são feitas em scanners convencionais de diâmetro fechado, juntamente com imagens de diagnóstico. Além disso, a orientação por ressonância magnética é uma abordagem econômica para realizar esses procedimentos minimamente invasivos e pode, em muitos casos, substituir os procedimentos mais invasivos e baseados em internação.

Novas possibilidades: integração da imagem de RM com a terapia Até recentemente, o controle da deposição de energia destrutiva era um problema não resolvido no tratamento de tumores. Um dos maiores potenciais da ressonância magnética está no monitoramento da entrega de várias energias destrutivas. O monitoramento térmico é uma aplicação particularmente importante da RM intervencionista. As técnicas de ablação térmica requerem não apenas boa localização e direcionamento, mas também controle espaço-temporal quantitativo da deposição de energia, o que, por sua vez, requer monitoramento das mudanças térmicas e das alterações teciduais resultantes.

A hipertermia baseia-se na ligeira elevação da temperatura (cerca de 41° C), que requer tratamento térmico homogêneo relativamente longo de tumores sólidos. A principal suposição da hipertermia é que as células malignas têm maior sensibilidade ao dano térmico do que as normais. A sensibilidade à temperatura de vários parâmetros de ressonância magnética (T1, difusão e mudança química) pode ser explorada para detectar mudanças de temperatura dentro da faixa crítica de temperatura. Em comparação com a hipertermia, a cirurgia térmica usa temperaturas acima de 55-60° C, mas apenas por um curto período.

Acima de 55-60 °C, as proteínas são desnaturadas e a coagulação térmica resultante causa dano tecidual irreversível. Sequências de ressonância magnética apropriadas podem demonstrar as margens normais ao redor das lesões térmicas, onde a elevação da temperatura ainda é muito baixa para causar necrose celular e, mais importante, pode diferenciar as transições de fase do tecido.

Uma vez que a ressonância magnética permite o monitoramento, surgiram novas possibilidades para terapia a laser intersticial, crioablação ou ablação por RF e tratamento de ultrassom focalizado de alta intensidade de diferentes tumores.

Ultrassom focalizado de alta intensidade (HIFU) A capacidade da modalidade de imagem de ultrassom para orientação de procedimentos minimamente invasivos foi demonstrada em vários distúrbios, mas, além disso, tem um potencial significativo para produzir necrose de coagulação em tecido exposto por sonicação focada de alta potência. Ao focalizar feixes de ultrassom de alta potência a uma distância da fonte, a necrose total dos tecidos dentro do volume focal pode ser alcançada sem danos às estruturas em outras partes do caminho do feixe.

Como as imagens de ultrassom de diagnóstico não são sensíveis o suficiente para orientar a terapia térmica com ultrassom focalizado, a ressonância magnética tem sido usada para orientar essa intervenção. A termometria por ressonância magnética baseada na frequência de ressonância de prótons dependente da temperatura demonstrou refletir com precisão as mudanças térmicas no tecido. Atualmente, dois tipos de métodos HIFU são usados ​​clinicamente: ablação ponto a ponto e ablação volumétrica, esta última considerada mais eficiente energeticamente.

Ensaios clínicos de HIFU em metástases ósseas indicaram que o método é seguro e proporciona uma redução efetiva da dor do paciente. Os efeitos de curto e longo prazo no volume e morfologia do tumor não parecem ter sido avaliados até agora.

Objetivos do estudo

O HIFU guiado por ressonância magnética tem sido utilizado para efeito no tratamento de tumores ósseos metastáticos e benéficos. No entanto, faltam informações detalhadas sobre o efeito do tratamento na dor, no volume do tumor e nos processos imunológicos sistêmicos, e não há estudos prospectivos sobre essas questões. Além disso, não há nenhum estudo randomizado comparando a terapia com HIFU à radioterapia. Não há dados sobre planejamento de terapia HIFU utilizando software de planejamento de terapia.

O objetivo principal deste estudo é avaliar a eficácia do HIFU guiado por ressonância magnética no tratamento de tumores ósseos metastáticos:

• Segurança: Avaliar ainda mais a incidência e a gravidade dos eventos adversos associados à terapia MRI-HIFU usando a nova técnica de resfriamento.
• Eficácia: Para determinar o efeito dos tratamentos MRI-HIFU de tumores ósseos metastáticos. A eficácia será determinada pelo nível de alívio da dor (conforme medido pela Escala Visual Analógica; VAS), diminuição de analgésicos/opiáceos e melhora da qualidade de vida (conforme medido pelo questionário SF36, em finlandês) desde o início até 24 semanas após Tratamento HIFU.

Este estudo foi concebido como um estudo prospectivo, de dois braços, não randomizado (onde um braço consistirá no grupo HIFU e o outro no grupo RT). Mais tarde, um estudo randomizado mais amplo de dois braços comparando os resultados entre HIFU e RT poderia ser executado. Além disso, este estudo segue o "International Bone Metastases Consensus Working Party" na medição de endpoints para futuros ensaios clínicos que foi estabelecido em 2012 em conjunto com a Sociedade Americana de Radiologia Terapêutica e Oncologia (ASTRO), a Sociedade Europeia de Radiologia Terapêutica e Oncologia ( ESTRO) e a Associação Canadense de Oncologia de Radiação (CARO) (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1 de abril de 2012;82(5):1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011, 12 de abril.)

Objetivos específicos:

1. Alívio da dor. A mudança no alívio da dor do paciente será avaliada com a Escala Visual Analógica (VAS), enquanto a qualidade de vida do paciente tratado será avaliada pelo questionário de qualidade de vida. Essas avaliações serão realizadas na linha de base, no dia do tratamento e em cada ponto de tempo de acompanhamento.
2. Dados adicionais sobre dosagem e frequência do consumo de analgésicos para o manejo da dor induzida por tumor ósseo metastático também serão coletados.
3. O efeito nos processos imunológicos sistêmicos, como marcadores tumorais e citocinas, será monitorado por meio de amostras de sangue repetidas.
4. A Segurança Relativa será avaliada usando uma descrição comum de Complicações Clínicas Significativas para os pacientes tratados neste estudo. Este estudo será realizado nos scanners 1.5T ou 3T MR.
5. Efeito temporal do HIFU no tecido, conforme observado com imagens longitudinais.

O objetivo final deste projeto é estabelecer um ambiente mini-invasivo multidisciplinar usando um gerador de imagens de RM de 3 T com ultrassom focalizado de alta intensidade integrado.

Eventualmente, durante os próximos anos, o objetivo é desenvolver e validar clinicamente as intervenções HIFU guiadas por RM e colocar a opção de tratamento potencial em uma perspectiva clínica, ou seja, em relação ao custo, taxa de morbidade e resultado nos seguintes distúrbios

• doença óssea metastática
• osteomas osteóides corticais e intra-articulares
• lesões solitárias agressivas (tumor de células gigantes) ou malignas (plasmocitoma)

Seleção de pacientes e exames de imagem pré e pós-operatórios Nesta primeira fase, incluímos pacientes com dor intratável, apesar do tratamento analgésico e radioterápico adequados. Esses pacientes não devem ter mais de três metástases ósseas planejadas para tratamento, e a fonte da dor deve localizar inequivocamente a metástase que é considerada sonicada. Por se tratar de um estudo preliminar, a localização anatômica deve ser de acesso relativamente fácil, ou seja, as metástases devem estar localizadas na região pélvica, ombros ou extremidades. Os critérios de exclusão incluem doença disseminada difusamente para os ossos e a fonte da dor não está localizada na metástase. Além disso, a proximidade de um nervo ou artéria importante é considerada critério de exclusão. Outras contra-indicações incluem classe ASA maior que II, quando é necessária anestesia durante o procedimento, alergia a meio de contraste de ressonância magnética ou agentes anestésicos.

Unidade de ressonância magnética, sistema HIFU e sonicação. Como uma nova plataforma de terapia guiada por imagem para um scanner 3-T (Ingenia, Philips Healthcare, Best, Holanda), utilizaremos uma plataforma de ultrassom focalizado de alta intensidade guiada por ressonância magnética completamente não invasiva (Sonalleve, Philips Healthcare, Vantaa, Finlândia) para realizar e estudar o tratamento. A mesa de ultrassom focalizado de alta intensidade (HIFU) abriga um transdutor HIFU phased array de 256 elementos (distância focal de 140 mm, operando a 1,2 MHz). O sistema possui diferentes volumes de tratamento elipsoidais com diâmetro de seção transversal de 2 a 12 mm.

A preparação do paciente inclui preferencialmente sedação concisa, e. com fentanil e midazolam. No entanto, o alívio ideal da dor é sempre individual e baseia-se no acordo mútuo entre o paciente e o anestesiologista especializado no alívio da dor.

Após a imagiologia de ressonância magnética pré-sonicação, o volume alvo é definido pelo radiologista e o efeito térmico é avaliado pelas sequências de pulso fornecidas pelo fornecedor (eco de campo rápido com imagem planar de eco) que permitem a mudança de frequência de ressonância de prótons (PRFS) MR método de termometria. A temperatura deve atingir mais de 55 graus para cada volume, a fim de alcançar a coagulação térmica que causa danos irreversíveis aos tecidos.

Situação atual do trabalho A instrumentação magnética e sonicação foi instalada no início de 2016, e atualmente a ressonância magnética é utilizada para exames clínicos e para terapia HIFU de miomas uterinos (miomas).

Significado clínico O ultrassom focalizado de alta intensidade guiado por RM tem o potencial de se tornar uma aplicação clínica econômica de RM, pois integra a imagem com a terapia. Ausência de radiação ionizante, melhor visualização do alvo com risco reduzido de lesões e impacto direto no atendimento ao paciente, levando à melhoria da qualidade de vida.

Ambiente institucional e recursos O centro de imagens do sudoeste da Finlândia é o centro de diagnóstico do hospital da Universidade de Turku com 60 radiologistas acadêmicos e equipe de apoio. O Departamento de Oncologia tem uma vasta experiência em pesquisa oncológica e imagens relacionadas. A equipe do Docente Roberto Blanco Sequeiros tem acesso aos equipamentos de digitalização que serão utilizados no projeto. O centro de imagens do sudoeste da Finlândia fornecerá as ferramentas de desenvolvimento de software e os computadores necessários para o projeto. Além disso, o Prof. Heikki Minn, diretor do departamento de oncologia, é o principal colaborador e Co-PI na pesquisa. Isso facilitará a seleção adequada de pacientes e o monitoramento dos sujeitos da pesquisa. Estreita colaboração será realizada com Karolinska Institutet, onde um projeto semelhante está em andamento com a liderança do professor Seppo Koskinen.

Considerações éticas A aprovação ética correspondente para os estudos clínicos propostos foi obtida do comitê ético do Turku University Hospital, Turku. Os estudos clínicos serão iniciados somente após a obtenção da permissão organizacional. As informações relevantes do paciente serão anonimizadas e protegidas em armazenamento eletrônico separado, que será protegido com criptografia e dados de login específicos do pesquisador.

Financiamento O projeto tem financiamento inicial do financiamento EVO. Financiamento adicional foi aplicado a partir do financiamento sueco ALF-2017 (Anslag forskning, utveckling och utbildning)